1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮 | 701213-36-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮
• 英文名称: 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-ethane-1,2-dione
• 英文别名: 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione；temsavir；BMS-626529；1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione；1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-1,2-dioxoethyl]-piperazine；1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione
• CAS: 701213-36-7
• 化学式: C₂₄H₂₃N₇O₄
• 分子量: 473.491
• InChiKey: QRPZBKAMSFHVRW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  263-265°C
• 沸点：
  787.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，置于干燥处。

制备方法与用途

生物活性

Temsavir（BMS-626529）是一种新型的HIV-1黏附抑制剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮 在 水 、 caesium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 BMS-663068
  参考文献：
  名称：

  发现人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）附着抑制剂替莫沙韦及其膦酰氧甲基前药氟替沙韦

  摘要：

  描述了从1开始递送替米沙韦（3，BMS-626529）的HIV-1附着抑制剂（AIs）的4-甲氧基-6-氮杂吲哚系列的优化。通过将N-连接的，sp 2-杂化的杂芳基环并入杂环核的7位，可获得最有效的药效和药代动力学（PK）性能提高。遵守共面性模型的化合物可提供靶向的抗病毒效力，从而鉴定出3种具有为三种临床前物种提供靶向暴露和PK特性的特征。但是3的物理性质在临床前研究和临床试验中，由于溶解和/或溶解度受限的吸收而限制了较高剂量的血浆暴露，这是膦酰氧甲基前药4（BMS-663068，fostemsavir）的制备所解决的缺陷。4的缓释制剂目前正处于III期临床试验中，已显示出有望在高度治疗经验丰富的HIV-1感染患者中作为药物联合疗法的一部分。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00759
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-2-氯-3-硝基吡啶 在 aluminum (III) chloride 、 sodium methylate 、 铜 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 copper(I) bromide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 melt 、 硝基甲烷 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 55.33h， 生成 1-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-2-[4-甲氧基-7-(3-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)乙烷-1,2-二酮
  参考文献：
  名称：

  发现人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）附着抑制剂替莫沙韦及其膦酰氧甲基前药氟替沙韦

  摘要：

  描述了从1开始递送替米沙韦（3，BMS-626529）的HIV-1附着抑制剂（AIs）的4-甲氧基-6-氮杂吲哚系列的优化。通过将N-连接的，sp 2-杂化的杂芳基环并入杂环核的7位，可获得最有效的药效和药代动力学（PK）性能提高。遵守共面性模型的化合物可提供靶向的抗病毒效力，从而鉴定出3种具有为三种临床前物种提供靶向暴露和PK特性的特征。但是3的物理性质在临床前研究和临床试验中，由于溶解和/或溶解度受限的吸收而限制了较高剂量的血浆暴露，这是膦酰氧甲基前药4（BMS-663068，fostemsavir）的制备所解决的缺陷。4的缓释制剂目前正处于III期临床试验中，已显示出有望在高度治疗经验丰富的HIV-1感染患者中作为药物联合疗法的一部分。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00759

文献信息

• Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
  申请人：——

  公开号：US20040110785A1

  公开（公告）日：2004-06-10

  This invention provides compounds having drug and bio-affecting properties, their pharmaceutical compositions and method of use. In particular, the invention is concerned with azaindoleoxoacetyl piperazine derivatives. These compounds possess unique antiviral activity, whether used alone or in combination with other antivirals, antiinfectives, immunomodulators or HIV entry inhibitors. More particularly, the present invention relates to the treatment of HIV and AIDS.

  这项发明提供了具有药物和生物影响特性的化合物，它们的药物组合物和使用方法。具体而言，该发明涉及吡啶并咪唑酮乙酰基哌嗪衍生物。这些化合物具有独特的抗病毒活性，无论是单独使用还是与其他抗病毒药物、抗感染剂、免疫调节剂或HIV进入抑制剂结合使用。更具体地，本发明涉及治疗HIV和艾滋病。
• Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
  申请人：Ueda Yasutsugu

  公开号：US20050209246A1

  公开（公告）日：2005-09-22

  This invention provides for prodrug Compounds I, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating HIV infection. wherein: X is C or N with the proviso that when X is N, R 1 does not exist; W is C or N with the proviso that when W is N, R 2 does not exist; V is C; E is hydrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and Y is selected from the group consisting of Also, this invention provides for intermediate Compounds II useful in making prodrug Compounds I. wherein: L and M are independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl, phenyl, benzyl, trialkylsilyl, -2,2,2-trichloroethoxy and 2-trimethylsilylethoxy.

  这项发明提供了前药化合物I，其药物组成物以及它们在治疗HIV感染中的用途。 其中： X为C或N，但当X为N时，R1不存在； W为C或N，但当W为N时，R2不存在；V为C；E为氢或其药用可接受盐；以及 Y从以下组中选择： 此外，这项发明提供了制备前药化合物I的有用中间体化合物II。 其中： L和M独立地选自C1-C6烷基，苯基，苯甲基，三烷基硅基，-2,2,2-三氯乙氧基和2-三甲基硅基乙氧基的组。
• Preparation of the HIV Attachment Inhibitor BMS-663068. Part 1. Evolution of Enabling Strategies
  作者：Richard J. Fox、Jonathan C. Tripp、Mitchell J. Schultz、Joseph F. Payack、Dayne D. Fanfair、Boguslaw M. Mudryk、Saravanababu Murugesan、Chung-Pin H. Chen、Thomas E. La Cruz、Sabrina E. Ivy、Sévrine Broxer、Ryan Cullen、Deniz Erdemir、Peng Geng、Zhongmin Xu、Alan Fritz、Wendel W. Doubleday、David A. Conlon

  DOI：10.1021/acs.oprd.7b00134

  日期：2017.8.18

  installation route was developed which involved the conversion of a late-stage common intermediate to an N(1)-thioether derivative followed by chloromethylation, displacement with di-t-butylpotassium phosphate, and deprotection. This second strategy resulted in the multikilogram scale preparation of the API in 14 linear steps and ∼7% overall yield.

  描述了开发两个导致生产> 1000 kg BMS-663068（3）的可行途径的过程。为支持发展活动和最初的临床试验而确定的最初100千克递送的路线涉及将2-氨基-4-甲基吡啶转化为母体活性药物成分（API），然后进行前药安装和脱保护。为了消除二的父API和合成的问题的隔离吨丁基（氯甲基）酯，磷酸一第二代前药安装路线被开发其中涉及一个后期常用中间体的转化为N（1） -thioether衍生物随后氯甲基，位移二吨丁基磷酸钾，并脱保护。第二种策略导致API以14线性步长的多千克级规模制备API，总产率约为7％。
• Preparation of the HIV Attachment Inhibitor BMS-663068. Part 8. Installation of the Phosphonoxymethyl Prodrug Moiety
  作者：Richard J. Fox、Benjamin Cohen、Thomas E. La Cruz、James H. Simpson、Adam Freitag、Eric Saurer、Jonathan C. Tripp、Chien-Kuang Chen、Gregory L. Beutner、Victor W. Rosso、Elizabeth Borgeson、Andrew W. Glace、Martin D. Eastgate、Richard L. Schild、Jason T. Sweeney、David A. Conlon

  DOI：10.1021/acs.oprd.7b00135

  日期：2017.8.18

  The reaction optimization of an alkylation to enable the production of the penultimate intermediate of an HIV-attachment inhibitor candidate is described. To address the challenges associated with the reactivity and stability of di-tert-butyl (chloromethyl) phosphate (2), and the poor solubility and reactivity of the starting BMS-626529-Li salt (1), strategic selection of Et4NI and 325 mesh K2CO3 as

  描述了烷基化的反应优化，以使得能够产生HIV-附着抑制剂候选物的倒数第二个中间体。为了解决与反应性和二-稳定性相关的挑战叔丁基（氯甲基）酯（2），以及差的溶解性和反应性起始BMS-626529-Li盐（1），等的战略选择4 NI和需要325目K 2 CO 3作为添加剂，并且需要湿CH 3 CN作为溶剂。还开发了水性处理方案以选择性除去不希望的N-6烷基化异构体。最终加工条件导致分离出倒数第二个化合物3 收率高达70％，纯度高。
• Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein
  申请人：Soundararajan Nachimuthu

  公开号：US20060293304A1

  公开（公告）日：2006-12-28

  A process is provided for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivative. Novel intermediates produced in the above process, and novel N-1 and amorphous forms of a 1,2,3-triazole substituted azaindoloxoacetic piperazine derivatives and processes for producing such novel forms are also provided.

  提供了一种制备三唑取代的氮杂吲哚氧乙酸哌嗪衍生物的过程。上述过程中产生的新型中间体，以及一种1,2,3-三唑取代的氮杂吲哚氧乙酸哌嗪衍生物的新型N-1和非晶形式，以及生产这种新型形式的过程也提供了。