2,2'-[1,2-乙二基双[亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)氧基-3,1-亚苯基[(1R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)亚丙基]]]二[(2S)-1-[(2S)-1-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁基]-2-哌啶甲酸] | 195514-63-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 直链 1,3-二芳基丙烷
• 中文名称: 2,2'-[1,2-乙二基双[亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)氧基-3,1-亚苯基[(1R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)亚丙基]]]二[(2S)-1-[(2S)-1-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁基]-2-哌啶甲酸]
• 英文名称: AP1903
• 英文别名: Rimiducid；[(1R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[3-[2-[2-[[2-[3-[(1R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl]piperidine-2-carbonyl]oxypropyl]phenoxy]acetyl]amino]ethylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]propyl] (2S)-1-[(2S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl]piperidine-2-carboxylate
• CAS: 195514-63-7
• 化学式: C₇₈H₉₈N₄O₂₀
• 分子量: 1411.65
• InChiKey: GQLCLPLEEOUJQC-ZTQDTCGGSA-N

物化性质

• 沸点：
  1307.5±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1?+-.0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:97.05(最大浓度 mg/mL);68.75(最大浓度 mM)乙醇:120.58(最大浓度 mg/mL);85.42(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  11.9
• 重原子数：
  102
• 可旋转键数：
  39
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  262
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  20

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

Rimiducid (AP1903) 是一种二聚化剂，通过交联 FKBP 结构域起作用，启动 Fas 信号传导并引起细胞凋亡。具体来说，Rimiducid (AP1903) 使 Caspase 9 自杀开关二聚化，并迅速诱导细胞凋亡。

靶点

• EC50: 0.1 nM（FKBP，在 HT1080 细胞中）
• Fas 受体

体外研究

Rimiducid (AP1903) 能有效且剂量依赖性地诱导工程化的人纤维肉瘤系细胞 HT1080 的凋亡，EC50 约为 0.1 nM。在 3 到 10 nM 的 Rimiducid (AP1903) 浓度下，达到最大杀伤效果，IC50 约为 0.2 nM。表达高水平 CD25 的 LV′VFas 转导 T 淋巴细胞在用 66%±7.5%（n=10）的 Rimiducid 处理后被消灭；当 CD25 表达恢复到基线水平时，再处理后仍有 63%±4.7%（n=9）的细胞被杀伤。

体内研究

Rimiducid (AP1903) 经静脉注射 (i.v.) 后，剂量依赖性地下调血清人 GH 水平，半最大效应剂量为 0.4±0.1 mg/kg。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (R)-1-(3-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethoxy)phenyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl (S)-1-((S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl)piperidine-2-carboxylate 以55的产率得到2,2'-[1,2-乙二基双[亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)氧基-3,1-亚苯基[(1R)-3-(3,4-二甲氧基苯基)亚丙基]]]二[(2S)-1-[(2S)-1-氧代-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)丁基]-2-哌啶甲酸]
  参考文献：
  名称：

  一种合成S-1-[(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酰基]哌啶-2-羧酸的方法

  摘要：

  本发明公开了一种合成S-1-[(S)-2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酰基]哌啶-2-羧酸的方法。采用消旋的2-(3,4,5-三甲氧苯基)丁酸与手性的S-哌啶-2-羧酸甲酯发生缩合和水解后得到非对映异构体(R,S)-型Ⅱ’和(S,S)-型Ⅱ，利用该非对映异构体酸与手性的R-苯乙胺成盐速度的差别，成功地将非对映异构体进行了有效成盐拆分分离，成盐后加入酸，将拆分剂去除后得到所需要构型的(S,S)-型化合物Ⅱ。母液加碱回流后，又可以将非需要的构型再次转变成非对映异构体原料，循环利用。

  公开号：

  CN105198796A

文献信息

• 一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺
  申请人：都创（上海）医药科技有限公司

  公开号：CN109734655B

  公开（公告）日：2020-06-02

  本发明公开了一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，FKBP配体的同型二聚体为AP1903，本发明属于AP1903的改进型合成工艺，本发明优化后的路线选择在化合物Cpd9’上连接（S）‑哌啶‑2‑甲酸甲酯，在酯水解后得到酸Cpd6’更易于后处理纯化，后处理纯化可以选择析出或萃取处理。虽然现有文献中的合成路线和本发明优化后路线的反应总步数相当，但由于现有文献的合成路线属于垂直路线，且第5、6、8步的后处理都需要柱层析，从而使得研发成本较高，而本发明优化后的AP1903合成路线属于平行路线，后处理更简单，更加有利于分离纯化，从而使得研发成本相对较低廉，在经济效益上要明显优于现有技术中的合成路线。
• [EN] SYNTHETIC DERIVATIVES OF RAPAMYCIN AS MULTIMERIZING AGENTS FOR CHIMERIC PROTEINS WITH IMMUNOPHILIN-DERIVED DOMAINS<br/>[FR] DERIVES SYNTHETIQUES DE RAPAMYCINE UTILISES COMME AGENTS DE MULTIMERISATION DE PROTEINES CHIMERES A DOMAINES DERIVES DE L'IMMUNOPHILINE
  申请人：ARIAD GENE THERAPEUTICS, INC.

  公开号：WO1997031898A1

  公开（公告）日：1997-09-04

  (EN) New compounds are disclosed for multimerizing immunophilins and proteins containing immunophilin or immunophilin-related domains. The compounds are of the formula (I): M-L-Q, a resolved stereoisomer thereof or mixture of one or more such stereoisomers, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein M is an immunophilin-binding group comprising a moiety of formula (II); G is independently selected from the group consisting of (a), (b), and (c); Q comprises a moiety of formula (II), a naturally occurring macrocyclic FKBP ligand or derivative thereof, or is a synthetic FKBP ligand of formula (III); n = 1 or 2; X = O, NH or CH2; B1 and B2 are independently H or aliphatic, heteroaliphatic, aryl or heteroaryl; Y = O, S, NH, -NH(C=O)-, -NH(C=O)-O-, -NH(SO2)- or NR3, or represents a covalent bond from R2 to carbon 9; R1, R2, and R3 are the same or different and are independently aliphatic, heteroaliphatic, aryl or heteroaryl; and, L is a linker moiety covalently linking monomers M to Q or covalently linking M1 to M2 through covalent bonds to either R1, R2, not necessarily the same in each of M1 and M2.(FR) L'invention concerne de nouveaux composés de multimérisation d'immunophilines et des protéines contenant de l'immunophiline ou des domaines apparentés à l'immunophiline. Les composés ont la formule (I) M-L-Q, un de leur stéréoisomère résolu ou un mélange d'un ou de plusieurs de ces stéréoisomères, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle M représente un groupe de liaison d'immunophiline comprenant une fraction de la formule (II) dans laquelle G est choisi indépendamment dans le groupe constitué de (a, b, c), Q comprend une fraction de formule (II), un ligand FKBP macrocyclique naturel ou un dérivé de celui-ci, ou bien un ligand FKBP synthétique de formule (III) dans lesquelles n = 1 ou 2; X = O, NH ou CH2; B1 and B2 représentent indépendamment H ou aryle ou hétéroaryle aliphatique, hétéroaliphatique; Y = O, S, NH, -NH(C=O)-, -NH(C=O)-O, -NH(SO2)- ou NR3, ou il représente une liaison covalente de R2 à l'atome de carbone 9, R1, R2, et R3 sont identiques ou différents et représentent indépendamment aryle ou hétéroaryle aliphatique, hétéroaliphatique, et L représente une fraction de liaison liant de manière covalente des monomères M à Q ou liant de manière covalente M1 à M2 par des liaisons covalentes à soit R1 soit R2, non nécessairement identiques dans chacun de M1 et M2.

  (中) 揭示了用于多聚免疫蛋白和含有免疫蛋白或免疫蛋白相关域的蛋白质的新化合物。该化合物的化学式为(I): M-L-Q，其已解析立体异构体或一个或多个此类立体异构体的混合物以及其药学上可接受的盐。其中，M是一个免疫蛋白结合基团，包括式(II)的基团；G独立地选择自(a)、(b)和(c)组成的群体；Q包括式(II)的基团、自然存在的大环FKBP配体或其衍生物，或式(III)的合成FKBP配体；n=1或2；X=O、NH或CH2；B1和B2独立地是H或脂肪族、杂脂族、芳基或杂芳基；Y=O、S、NH、-NH(C=O)-、-NH(C=O)-O-、-NH(SO2)-或NR3，或代表从R2到碳9的共价键；R1、R2和R3相同或不同，独立地是脂肪族、杂脂族、芳基或杂芳基；L是一个连接单体M到Q的连接基团，或通过共价键将M1与M2连接起来，通过共价键连接到R1或R2，M1和M2中的每个不一定相同。
• TREATING TYPE I AND TYPE II DIABETES
  申请人：MAYO FOUNDATION FOR MEDICAL EDUCATION AND RESEARCH

  公开号：US20160194373A1

  公开（公告）日：2016-07-07

  This document provides methods and materials for treating diabetes. For example, methods and materials for using nucleic acid encoding human preproinsulin to treat diabetes (e.g., type I or type II diabetes) are provided.
• Multimeric piperidine derivatives
  申请人：Bellicum Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20200308144A1

  公开（公告）日：2020-10-01

  The technology relates in part to compounds that bind to multimeric ligand binding regions, referred to herein as “multimeric compounds.” In certain examples, the multimeric compounds provided herein bind to and multimerize polypeptides that bind to rimiducid, such as for example, chimeric polypeptides that comprise FKBP12 polypeptide variant regions. Multimeric compounds provided include those having a structure of Formula I. Where A, Z, Y, Z′ and A′ moieties are described herein.
• US8106191B2
  申请人：——

  公开号：US8106191B2

  公开（公告）日：2012-01-31