2-(3-((R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl)piperidine-2-carbonyl)oxy)propyl)phenoxy)acetic acid | 195514-23-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 直链 1,3-二芳基丙烷
• 英文名称: 2-(3-((R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl)piperidine-2-carbonyl)oxy)propyl)phenoxy)acetic acid
• 英文别名: {3-[3-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-1-(1-{1-[2-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-butyryl]-piperidin-2yl}-vinyloxy)-propyl]-phenoxy}-acetic acid；2-[3-[(1R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl]piperidine-2-carbonyl]oxypropyl]phenoxy]acetic acid
• CAS: 195514-23-9
• 化学式: C₃₈H₄₇NO₁₁
• 分子量: 693.791
• InChiKey: XCCRAOPQCACRFC-OIFRRMEBSA-N

物化性质

• 沸点：
  814.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.214±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：≥ 125 mg/mL (180.17 mM)；水：< 0.1 mg/mL（不溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  50
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  139
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  11

制备方法与用途

生物活性

AP1867 是合成的 FKBP12F36V 的配体。

靶点

FKBP

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(3-((R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl)piperidine-2-carbonyl)oxy)propyl)phenoxy)acetic acid 在 O-(N-succinimidyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Self-Renewable Tag for Photostable Fluorescence Imaging of Proteins

  摘要：

  DOI：

  10.1021/jacs.3c06102
• 作为产物：
  描述：

  3,4,5-三甲氧基苯乙酸 在 sodium hexamethyldisilazane 、 N,N-二异丙基乙胺 、 bromo-tris(1-pyrrolidinyl)phosphonium hexafluorophosphate 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 14.25h， 生成 2-(3-((R)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-(((S)-1-((S)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl)piperidine-2-carbonyl)oxy)propyl)phenoxy)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  研究蛋白质-配体与具有设计的特异性口袋的突变型FKBP的相互作用。

  摘要：

  使用基于结构的设计和蛋白质诱变，我们对FKBP12配体结合位点进行了重塑，以包括相当大的疏水性特异性口袋。该突变体（F36V-FKBP）能够以低或亚纳摩尔亲和力结合具有设计取代基的新型合成配体，这些取代基在空间上阻止了与野生型蛋白质的结合。使用隆起的化合物的结合和结构分析，我们在这里显示该口袋高度混杂，能够以可比的亲和力结合一系列疏水性烷基和芳基部分。因此，配体亲和力似乎对口袋的占用程度或包装质量不敏感。NMR光谱分析表明相似的配体可以采用根本不同的结合方式，从而使结构-活性关系的解释变得复杂。

  DOI：

  10.1021/jm9904396

文献信息

• [EN] C3-CARBON LINKED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE TYPE GLUTARIMIDE LIÉS AU CARBONE C3 POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197046A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides Degronimers that have carbon-linked E3 Ubiquitin Ligase targeting moieties (Degrons), which can be linked to a targeting ligand for a protein that has been selected for in vivo degradation, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了一种Degronimers，它具有碳连接的E3泛素连接酶靶向基团（Degrons），可以与一个靶向配体相连，该配体针对的是在体内被选为降解的蛋白质，以及它们的使用方法和组成，以及它们的制备方法。
• METHODS TO INDUCE TARGETED PROTEIN DEGRADATION THROUGH BIFUNCTIONAL MOLECULES
  申请人：Dana-Farber Cancer Institute, Inc.

  公开号：US20160176916A1

  公开（公告）日：2016-06-23

  The present application provides bifunctional compounds which act as protein degradation inducing moieties. The present application also relates to methods for the targeted degradation of endogenous proteins through the use of the bifunctional compounds that link a cereblon-binding moiety to a ligand that is capable of binding to the targeted protein which can be utilized in the treatment of proliferative disorders. The present application also provides methods for making compounds of the application and intermediates thereof.

  本申请提供了作为蛋白质降解诱导基团的双功能化合物。本申请还涉及通过使用将结合脑白质蛋白的基团与能够结合到靶向蛋白的配体相连的双功能化合物来实现内源蛋白的靶向降解的方法，该方法可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了制备本申请化合物及其中间体的方法。
• [EN] REGULATING CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS<br/>[FR] RÉGULATION DE RÉCEPTEURS D'ANTIGÈNES CHIMÉRIQUES
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148440A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  This invention is in the area of compositions and methods for regulating chimeric antigen receptor immune effector cell, for example T-cell (CAR-T), therapy to modulate associated adverse inflammatory responses, for example, cytokine release syndrome and tumor lysis syndrome, using targeted protein degradation.

  这项发明涉及用于调节嵌合抗原受体免疫效应细胞（例如T细胞（CAR-T））治疗以调节相关的不良炎症反应的组合物和方法，例如细胞因子释放综合征和肿瘤溶解综合征，通过靶向蛋白质降解。
• [EN] TUNABLE ENDOGENOUS PROTEIN DEGRADATION WITH HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS<br/>[FR] DÉGRADATION MODULABLE DE PROTÉINE ENDOGÈNE AVEC DES COMPOSÉS HÉTÉROBIFONCTIONNELS
  申请人：DANA FARBER CANCER INST INC

  公开号：WO2018148443A1

  公开（公告）日：2018-08-16

  The present invention provides a means to modulate gene expression in vivo in a manner that avoids problems associated with CRISPR endogenous protein knock-out or knock-in strategies and strategies that provide for correction, or alteration, of single nucleotides. The invention includes inserting into the genome a nucleotide encoding a heterobifunctional compound targeting protein (dTAG) in-frame with the nucleotide sequence of a gene encoding an endogenously expressed protein of interest which, upon expression, produces an endogenous protein-dTAG hybrid protein. This allows for targeted protein degradation of the dTAG and the fused endogenous protein using a heterobifunctional compound.

  本发明提供了一种在体内调节基因表达的方法，避免了与CRISPR内源蛋白敲除或敲入策略以及提供单个核苷酸修正或改变的策略相关的问题。该发明包括将编码靶向蛋白（dTAG）的异双功能化合物的核苷酸插入基因组中，与编码感兴趣的内源表达蛋白的基因的核苷酸序列同框，表达后产生内源蛋白-dTAG杂交蛋白。这允许使用异双功能化合物对dTAG和融合的内源蛋白进行靶向蛋白降解。
• 一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺
  申请人：都创（上海）医药科技有限公司

  公开号：CN109734655B

  公开（公告）日：2020-06-02

  本发明公开了一种FKBP配体的同型二聚体合成工艺，FKBP配体的同型二聚体为AP1903，本发明属于AP1903的改进型合成工艺，本发明优化后的路线选择在化合物Cpd9’上连接（S）‑哌啶‑2‑甲酸甲酯，在酯水解后得到酸Cpd6’更易于后处理纯化，后处理纯化可以选择析出或萃取处理。虽然现有文献中的合成路线和本发明优化后路线的反应总步数相当，但由于现有文献的合成路线属于垂直路线，且第5、6、8步的后处理都需要柱层析，从而使得研发成本较高，而本发明优化后的AP1903合成路线属于平行路线，后处理更简单，更加有利于分离纯化，从而使得研发成本相对较低廉，在经济效益上要明显优于现有技术中的合成路线。