沃拉帕沙 | 618385-01-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 萘并呋喃类
• 中文名称: 沃拉帕沙
• 中文别名: 维拉帕莎
• 英文名称: vorapaxar
• 英文别名: Sch 530348；ethyl N-[(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)-2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethenyl]-1-methyl-3-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-1H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamate
• CAS: 618385-01-6
• 化学式: C₂₉H₃₃FN₂O₄
• 分子量: 492.59
• InChiKey: ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N

物化性质

• 沸点：
  676.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥24.65 mg/mL；不溶于水； ≥10.64 mg/mL，乙醇溶液，超声波

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.3
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  77.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

Vorapaxar 被代谢为其主要循环代谢物 M20，以及其主要代谢物 M19，通过 CYP3A4 和 CYP 2J2 在粪便中排出。

Vorapaxar is metabolized to its major circulating metabolite, M20, and its predominant metabolite excreted into feces, M19, by CYP3A4 and CYP 2J2.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

Vorapaxar 在治疗期间与血清酶水平升高率低有关，这一比率与安慰剂或比较治疗相似。在一项超过10,000名患者的大型对照试验中，持续监测2年，vorapaxar治疗组中ALT（谷丙转氨酶）升高超过正常上限5倍的发生率为1%，而安慰剂组患者的发生率为1.4%。在对超过39,000名接受vorapaxar或安慰剂治疗的患者进行的实验室研究汇总分析中，GGT（γ-谷氨酰转移酶）是唯一在接受vorapaxar治疗的患者中异常比例高于安慰剂的肝功能检测指标（vorapaxar为3.8%，安慰剂为3.3%），并且没有报告与肝脏相关的严重不良事件或临床上明显的肝损伤。因此，如果vorapaxar确实导致肝损伤，那么这种情况也一定非常罕见。

Vorapaxar is associated with a low rate of serum enzyme elevations during therapy that was similar to the rate that occurred with placebo or comparator therapies. In a large controlled trial in over 10,000 patients monitored over a 2 year period, ALT elevations above 5 times the upper limit of normal occurred in 1% of vorapaxar vs 1.4% of placebo patients. In pooled analyses of laboratory studies from more than 39,000 patients receiving vorapaxar or placebo, GGT was the only liver test that was abnormal in a higher proportion of patients receiving vorapaxar (3.8%) than placebo (3.3%), and there were no reports of liver related serious adverse events or clinically apparent liver injury. Thus, liver injury from vorapaxar must be rare, if it occurs at all.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

Vorapaxar与人类血浆蛋白广泛结合（>99%），如人血清白蛋白。

Vorapaxar is extensively bound (>99%) to human plasma proteins, such as human serum albumin.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

经口服给药后，vorapaxar迅速吸收，在快速条件下，达到峰值浓度的时间中位数为1小时。vorapaxar可以在餐前或餐后服用，与高脂肪餐同服并未导致AUC的显著变化。平均绝对生物利用度为100%。

After oral administration, vorapaxar is rapidly absorbed and peak concentrations occur at a median tmax of 1 hour under faster conditions. Vorapaxar may be taken with or without food as ingestion with a high-fat meal did not result in meaningful changes in AUC. The mean absolute bioavailability is 100%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Vorapaxar 主要通过其代谢物 M19 通过粪便排出（91.5%），部分通过尿液排出（8.5%）。

Vorapaxar is primarily eliminated as its metabolite M19 through the feces (91.5%), and partially eliminated in the urine (8.5%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

424升

424 L

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

用途

沃拉帕沙是Schering-Plough公司开发的一种新型抗血小板药物，用于治疗和预防动脉粥样硬化血栓形成。

生物活性

Vorapaxar (SCH 530348, MK-5348)是一种口服有效的凝血酶受体(PAR-1)拮抗剂，其Ki值为8.1 nM。

靶点

Target	Value
PAR-1 (Cell-free assay)	8.1 nM (Ki)

体外研究

SCH530348是一种合成的三环-3-苯基吡啶，是口服有效的凝血酶受体拮抗剂。它可以有效抑制凝血酶诱导的血小板聚集，IC50值为47 nM；同时也能有效抑制haTRAP诱导的血小板聚集，IC50值为25 nM。然而，它不抑制其他激动剂如ADP、胶原蛋白和PAR-4激动剂肽诱导的血小板聚集。SCH530348对凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（PTT）或活化部分凝血活酶时间（aPTT）没有影响，并且与非活性对照组相比，不会造成出血时间或手术出血增加。此外，当作用于一些离子通道和受体时，包括PAR-4受体，SCH530348选择性地作用于PAR-1。

体内研究

在大鼠和猴中分别按10 mg/kg和1 mg/kg剂量处理后，SCH530348的吸收良好，分别为68%和82%。大鼠和猴的最大血药浓度（T_max）分别为3小时和1小时，半衰期分别为5.1小时和13小时，口服生物利用度分别为33％和86％。在临床前期研究中，SCH 530348按超过0.1 mg/kg的剂量口服处理食蟹猴血小板，可以抑制100％凝血酶受体激动剂肽（TRAP）诱导的血小板聚集，并且该抑制作用可持续24小时，在48小时后有所恢复。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沃拉帕沙 在 盐酸 、 水 、 溶剂黄146 、 碳酸氢钠 作用下， 反应 16.0h， 以100%的产率得到(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR,9aR)-7-amino-4-[(E)-2-[5-(3-fluorophenyl)-2-pyridinyl]ethenyl]-decahydro-3-methylnaphtho[2,3-c]furan-1(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] ACTIVE METABOLITE OF A THROMBIN RECEPTOR ANTAGONIST
  [FR] MÉTABOLITE ACTIF D'UN ANTAGONISTE DES RÉCEPTEURS DE LA THROMBINE

  摘要：

  本文披露了一种活性代谢物（“M20”），该代谢物是一种有用的凝血酶受体拮抗剂的分子：还披露了该化合物的配方、合成路线以及治疗各种心血管疾病的方法，包括急性冠状动脉综合征和外周动脉疾病，并通过口服给予活性代谢物来进行二级预防。

  公开号：

  WO2010141525A1
• 作为产物：
  描述：

  ((1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-formyl-1-methyl-3-oxododecahydronaphtho[2,3-c]furan-6-yl)carbamic acid ethyl ester 在 lithium diisopropyl amide 、 硫酸 、 水 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.5h， 以90%的产率得到沃拉帕沙
  参考文献：
  名称：

  WO2006/76564

  摘要：

  公开号：

文献信息

• CO-CRYSTAL OF THE PAR-1 RECEPTOR ANTAGONISTS VORAPAXAR AND ASPRIN
  申请人：TRZASKA Scott

  公开号：US20160159779A1

  公开（公告）日：2016-06-09

  This invention relates to a co-crystal of vorapaxar and aspirin. The inventive co-crystal antagonizes the PAR-1 receptor. This invention also provides for pharmaceutical compositions comprising the inventive co-crystal as well as potentially to methods for the treatment, amelioration or prevention of conditions that could be treated by antagonizing the PAR-1 receptor.

  本发明涉及vorapaxar和阿司匹林的共晶。该发明共晶拮抗PAR-1受体。本发明还提供了包含该发明共晶的药物组合物，以及可能用于通过拮抗PAR-1受体来治疗、改善或预防可以通过拮抗PAR-1受体治疗的疾病的方法。
• [EN] 7A-AMIDE SUBSTITUTED-6,6-DIFLUORO BICYCLIC HIMBACINE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS BICYCLIQUES DE 7A-AMIDE SUBSTITUÉ-6,6-DIFLUORO HIMBACINE
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015026693A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  The present invention relates to bicyclic himbacine derivatives of the formula (structurally represented) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein: R1 is -[C(Ra)(Rb)]x-[C(Rb)(Rb)]y-C(0)NH2, or -N(H)-[(CH2)]zC(0)-NH2; W is any of the recited compounds and the remaining variables are described herein. The compounds of the invention are effective inhibitors of the PAR -1 receptor. The inventive compounds may be used for the treatment or prophylaxis of disease states such as ASC, secondary prevention of myocardial infarction or stroke, or PAD.

  本发明涉及公式（结构表示）中的双环希巴辛衍生物或其药学上可接受的盐，其中：R1为-[C(Ra)(Rb)]x-[C(Rb)(Rb)]y-C(0)NH2，或-N(H)-[(CH2)]zC(0)-NH2；W为所述化合物中的任何一个，其余变量在此描述。本发明的化合物是PAR-1受体的有效抑制剂。这些创新的化合物可用于治疗或预防疾病状态，如ASC、心肌梗死或中风的二级预防，或PAD。
• [EN] PREPARATION AND USE OF CYCLIC SULFONAMIDE DERIVATIVES AS PAR-1 RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] PRÉPARATION ET UTILISATION DE DÉRIVÉS DE SULFAMIDES CYCLIQUES COMME ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS PAR -1
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016058144A1

  公开（公告）日：2016-04-21

  Cyclic sulfonamide derivatives of Formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof are disclosed.

  公开了公式(I)的环状磺酰胺衍生物或其药用可接受的盐。
• Synthesis of diethyl{[5-(3-fluorophenyl)-pyridine-2yl]methyl}phosphonate
  申请人：Yong H. Kelvin

  公开号：US20080004449A1

  公开（公告）日：2008-01-03

  This application discloses a novel process for the preparation of phosphonate esters useful as intermediates in the preparation of himbacine analogs, themselves useful as thrombin receptor antagonists. The chemistry taught herein can be exemplified by the following scheme: wherein R 9 is selected from alkyl, aryl heteroaryl and arylalkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, and R 11 is selected independently for each occurrence from alkyl, aryl heteroaryl and arylalkyl groups having 1 to 10 carbon atoms and hydrogen, X 2 is Cl, Br, or I; X 3 is selected from Cl and Br; and PdL n is a supported palladium metal catalyst or a soluble heterogeneous palladium catalyst. The L-derivatizing reagent is a moiety which converts the alcohol functional group of compound 137D to any leaving group which can be displaced by a triorgano-phosphite phosphonating agent.

  该申请公开了一种新型的磷酸酯制备工艺，用于制备用作他巴辛类似物中间体的磷酸酯，这些他们在制备自身作为凝血酶受体拮抗剂时有用。本文所教授的化学可以通过以下方案加以说明：其中R9从具有1至10个碳原子的烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基组中选择，而R11则是从具有1至10个碳原子和氢的烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基组中独立选择，X2为Cl、Br或I；X3从Cl和Br中选择；PdLn为支持的钯金属催化剂或可溶性的异质钯催化剂。L-衍生试剂是一种能将化合物137D的醇官能团转化为可以被三有机膦酸酯磷酸化剂取代的任何离去基团的基团。
• Synthesis of 3-(5-nitrocyclohex-1-enyl) acrylic acid and esters thereof
  申请人：Thiruvengadam K. Tiruvettipuram

  公开号：US20080009651A1

  公开（公告）日：2008-01-10

  This application discloses provides a process for the introduction of nitro-group functionality into a compound which contains also a site of unsaturation and/or oxygen functionality by direct (one step) oxidation of an oxime functional group mediated by a molybdenum VI/VII peroxo complex, the process comprising: (a) providing a substrate of Formula I containing an oxime functional group; wherein R 1 and R 2 are selected independently from linear, branched or cyclic alkyl and linear, branched or cyclic alkenyl groups, optionally substituted, with the proviso that at least one of R 1 or R 2 contains a carbon/carbon double bond; and (b) contacting said substrate of Formula I with a molybdenum oxidation complex, thereby oxidizing said oxime functional group to a nitro functional group to yield the structure of Formula III. Where R 1 and R 2 are as defined above.

  本申请公开了一种通过钼VI/VII过氧化物配合物介导的氧肟基官能团的直接（一步）氧化，将亚硝基官能团功能引入到同时含有不饱和位点和/或氧功能的化合物中的方法，该方法包括：（a）提供一个式I的底物，其中包含一个氧肟基官能团；其中R1和R2是从线性、支链或环烷基和线性、支链或环烯基基团中独立选择的，可以选择性地取代，但须满足R1或R2中至少有一个含有碳/碳双键；以及（b）将式I的底物与钼氧化复合物接触，从而将氧肟基官能团氧化为亚硝基官能团，得到式III的结构。其中R1和R2如上所定义。