沃诺拉赞 | 881681-00-1

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 抗酸及胃黏膜保护药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯
• 中文名称: 沃诺拉赞
• 中文别名: 凡诺帕胺
• 英文名称: vonoprazan
• 英文别名: 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine；5-(2-fluorophenyl)-N-methyl-1-(3-pyridylsulfonyl)-1H-pyrrole-3-methylamine；1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrole-3-yl]-N-methylmethylamine；TAK-438；1-[5-(2-fluorophenyl)-1-pyridin-3-ylsulfonylpyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine
• CAS: 881681-00-1
• 化学式: C₁₇H₁₆FN₃O₂S
• 分子量: 345.397
• InChiKey: BFDBKMOZYNOTPK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  530.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  72.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

抗胃酸药物：富马酸沃诺拉赞（TAK-438, Vonoprazan fumarate） 简介

富马酸沃诺拉赞（TAK-438, Vonoprazan fumarate）是由武田制药与大冢制药合作推出的一种新型口服抗胃酸药物。该药于2014年2月28日向日本劳动卫生福利部提交了新药申请，并基于III期临床试验的良好数据。

适应症

• 糜烂性食管炎
• 胃溃疡
• 十二指肠溃疡

2014年12月26日，富马酸沃诺拉赞（TAK-438, Vonoprazan fumarate）在日本获批上市（商品名为Takecab），用于治疗各种与酸相关疾病。

药理作用

富马酸沃诺拉赞属于钾离子（K+）竞争性酸阻滞剂（P-CAB），是一种可逆性质子泵抑制剂。它通过在胃壁细胞泌酸的最后步骤，抑制K+与H+-K+-ATP酶（质子泵）结合，从而终止胃酸分泌。该药物具有强劲、持久的抑酸效果。

与传统的不可逆质子泵抑制剂相比，富马酸沃诺拉赞具有以下优点：

1. 起效迅速：首次给药即可达到最大抑酸效果。
2. 口服不受影响：无需肠溶包衣形式，且胃酸破坏不影响其作用。
3. 改善夜间酸突破现象。

临床评价

与传统的质子泵抑制剂兰索拉唑相比，沃诺拉赞是通过竞争性、可逆的抑制质子泵中的K+而起效。在治疗剂量时对其他酶的影响小，安全性好。其亲脂性和高解离常数使其能够在酸性环境下迅速发挥作用，并且可持续24小时。

适应证

• 十二指肠溃疡
• 胃溃疡
• 反流性食管炎
• 低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡
• 根除幽门螺杆菌
• 辅助治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃MALT淋巴瘤、特发性血小板减少性紫癜、早期胃癌、幽门螺旋杆菌感染性胃炎

合成方法

图1为武田制药新型口服抗胃酸药沃诺拉赞的化学合成路线图。

专利信息

• 化合物专利：200680040789.7，申请日：2006年08月29日，到期日：2026年08月29日
• 工艺专利：201080018114.9，申请日：2010年02月24日，到期日：2030年02月24日
• 组合物专利：WO2014003199，申请日：2013年6月26日

市场前景

尽管P-CAB类药物的研发存在失败风险且面临市场上PPIs的激烈竞争，富马酸沃诺拉赞仍被国内企业迅速仿制申报。这体现了原研企业获批后不久即有仿制药出现的趋势，也是国内药品市场快速反应的一种表现。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  沃诺拉赞 在 三氯氧磷 、 水 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 6.5h， 以71.2%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种新型可逆性质子泵抑制剂及其制备方法和用途

  摘要：

  本发明涉及一种新型可逆性质子泵抑制剂及其在临床上的用途，本发明所述新型可逆性质子泵抑制剂具有下式(I)所示的结构。本发明还包括式(I)所示的化合物或水合物、溶剂化物、共晶体、药学上可接受的盐、其制备方法。该类化合物的药物组合物在医药上的用途，特别是用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡的治疗。（Ⅰ）。

  公开号：

  CN108203449A
• 作为产物：
  描述：

  3-吡啶磺酸 在 盐酸 、 copper acetate monohydrate 、 草酰氯 、 叠氮化钾 、 rhodium(II) acetate dimer 、 2-氨基苯酚 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 1,2-二氯乙烷 、 乙腈 为溶剂， 生成 沃诺拉赞
  参考文献：
  名称：

  富马酸伏诺拉生的制备方法

  摘要：

  本发明提供了富马酸伏诺拉生的制备方法，包括以下步骤：（1）将式I化合物进行叠氮化反应，得到式Ⅱ化合物；（2）将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物环化，得到式Ⅳ化合物；（3）将式Ⅳ化合物与式Ⅵ化合物进行缩合反应，得到式Ⅶ化合物；（4）式Ⅶ化合物用酸脱保护得伏诺拉生游离碱；（5）伏诺拉生游离碱与富马酸成盐得到伏诺拉生富马酸盐。根据本发明的方法合成富马酸伏诺拉生，与现有技术相比，富马酸伏诺拉生的总产率提升到60%以上，产率有了大幅提高。此外，化合物式Ⅳ可以用作制备富马酸伏诺拉生的新中间体。

  公开号：

  CN113861167A

文献信息

• [EN] PROTON PUMP INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE POMPE A PROTONS
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2006036024A1

  公开（公告）日：2006-04-06

  Proton pump inhibitors which have excellent proton pumping activity and which can be converted in vivo into proton pump inhibitors to exhibit antiulcer effect and so on, containing compounds represented by the general formula (I) or salts thereof or prodrugs of the same: (I) wherein X and Y are each independently a free valency or a spacer whose main chain has 1 to 20 carbon atoms; R1 is an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group; R2, R3 and R4 are each independently hydrogen, an optionally substituted hydrocarbon group, optionally substituted thienyl, optionally substituted benzo[b]thienyl, optionally substituted furyl, optionally substituted pyridyl, optionally substituted pyrazolyl, optionally substituted pyrimidinyl, acyl, halogeno, cyano, or nitro; and R5 and R6 are each independently hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon group.

  质子泵抑制剂具有优异的质子泵活性，可以在体内转化为质子泵抑制剂，表现出抗溃疡作用等，包含由通式（I）表示的化合物或其盐或类似物：（I）其中X和Y分别是自由价或其主链具有1至20个碳原子的间隔物；R1是可选择地取代的碳氢基团或可选择地取代的杂环基团；R2、R3和R4分别是氢、可选择地取代的碳氢基团、可选择地取代的噻吩基、可选择地取代的苯并[b]噻吩基、可选择地取代的呋喃基、可选择地取代的吡啶基、可选择地取代的吡唑基、可选择地取代的嘧啶基、酰基、卤素、氰基或硝基；R5和R6分别是氢或可选择地取代的碳氢基团。
• Acid secretion inhibitor
  申请人：Kajino Masahiro

  公开号：US20070060623A1

  公开（公告）日：2007-03-15

  The present invention provides a compound having a superior acid secretion inhibitory effect and showing an antiulcer activity and the like. The present invention provides a compound represented by the formula (I) wherein R 1 is a nitrogen-containing monocyclic heterocyclic group optionally condensed with a benzene ring or a heterocycle, the nitrogen-containing monocyclic heterocyclic group optionally condensed with a benzene ring or a heterocycle optionally has substituent(s), R 2 is an optionally substituted C 6-14 aryl group, an optionally substituted thienyl group or an optionally substituted pyridyl group, R 3 and R 4 are each a hydrogen atom, or one of R 3 and R 4 is a hydrogen atom and the other is an optionally substituted lower alkyl group, an acyl group, a halogen atom, a cyano group or a nitro group, and R 5 is an alkyl group or a salt thereof.

  本发明提供一种具有优越的抑制酸分泌作用并显示抗溃疡活性等的化合物。本发明提供一种由式(I)表示的化合物，其中R1是一种含氮的单环杂环基，可选择地与苯环或杂环缩合，该含氮的单环杂环基可选择地与苯环或杂环缩合，可选择地具有取代基，R2是可选择地取代的C6-14芳基，可选择地取代的噻吩基或可选择地取代的吡啶基，R3和R4分别是氢原子，或者R3和R4中的一个是氢原子，另一个是可选择地取代的较低烷基基团、酰基、卤原子、氰基或硝基，R5是烷基或其盐。
• 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1H-피롤-3-일]-N-메틸메탄아민의 신규염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
  申请人：ILDONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. 일동제약(주)(120160670930) Corp. No ▼ 110111-6139277BRN ▼803-88-00431

  公开号：KR102222443B1

  公开（公告）日：2021-03-03

  본 발명은 1-[5-(2-플루오로페닐)-1-(피리딘-3-일술포닐)-1 H -피롤-3-일]- N -메틸메탄아민 오로트산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 보노프라잔 오로트산염은 안정성, 흡습성, 용해도가 현저히 우수하여 안정적으로 제형화가 가능하며, 장기 보관이 가능한 장점이 있어, 위산 분비 억제와 관련된 위 궤양, 십이지장 궤양, 역류성 식도염 치료 또는 재발 억제 및 헬리코박터필로리의 살균 보조용 약제학적 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

  本发明涉及1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基噻唑基)-1H-吡唑-3-基]-N-甲基甲磺酸尿嘧啶盐，其制备方法以及包含该化合物的药学组合物。本发明的波诺普拉赞尿嘧啶盐具有稳定性、吸收性和溶解度极佳，可稳定制剂形成，具有长期保存的优点，可用作抑制胃酸分泌和治疗相关溃疡、十二指肠溃疡、胃食管逆流症或预防复发以及辅助幽门螺杆菌杀灭的药学组合物的有效成分。
• 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
  申请人：上海中拓医药科技有限公司

  公开号：CN108503621B

  公开（公告）日：2021-09-14

  本发明涉及一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明所述制备方法包括以下步骤：5‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡咯‑3‑甲腈为起始原料与吡啶‑3‑磺酰氯反应，生成5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈；5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑腈经还原制备5‑(2‑氟苯基)‑1‑(吡啶‑3‑基磺酰基)‑1H‑吡咯‑3‑甲醛；然后再制备沃诺拉赞；再经成盐步骤制备富马酸沃诺拉赞。本发明技术方案适合工业化生产。
• 一种沃诺拉赞的纯化方法
  申请人：株洲千金药业股份有限公司

  公开号：CN111018835B

  公开（公告）日：2022-09-20

  本发明公开了一种沃诺拉赞的纯化方法。该方法采用一元醇、甲酰胺和水按照一定配比制备的精制溶剂，在梯度降温条件下对沃诺拉赞粗品进行纯化，可以显著去除沃诺拉赞中存在的杂质化合物I，提高沃诺拉赞纯度的同时保持较高的收率，并且该方法操作简单，条件温和，有利于后续富马酸沃诺拉赞的制备，适用于大规模产业化生产。