法舒地尔 | 103745-39-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 异喹啉及其衍生物
• 中文名称: 法舒地尔
• 中文别名: 1-(5-硫代异喹啉)哌嗪二盐酸盐；六氢-1-(5-异喹啉基磺酰基)-1H-1,4-二氮卓；盐酸法舒地尔； 六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓盐酸盐；甲磺酸法舒地尔；六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1H-1,4-二氮杂卓
• 英文名称: fasudil
• 英文别名: 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine；HA-1077；5-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)isoquinoline
• CAS: 103745-39-7
• 化学式: C₁₄H₁₇N₃O₂S
• mdl: MFCD00866182
• 分子量: 291.374
• InChiKey: NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  506.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.289±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  H2O:>200 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.357
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• RTECS号：
  HM4031166
• 储存条件：
  存储于室温下

制备方法与用途

概述

研究人员表示，一种名为法舒地尔（Fasudil）的药物可以有效阻断反馈循环，保护阿尔茨海默病动物模型中的突触和记忆，并减少大脑中β-淀粉样蛋白的含量。希望这种药物能早日进入临床阶段，期望老年痴呆症能在我们这一代人彻底消失。

生物活性

法舒地尔（HA-1077; AT877）是一种非特异性 RhoA/ROCK 抑制剂，还对蛋白激酶有抑制作用。其对 ROCK1 的 Ki 值为 0.33 μM，对 ROCK2、PKA、PKC 和 PKG 的 IC50 分别为 0.158 μM、4.58 μM、12.30 μM 和 1.650 μM。法舒地尔也是一种有效的 Ca2+ 通道拮抗剂和血管扩张剂。

靶点

p160ROCK	0.33 μM (Ki)
ROCK2	0.158 μM (IC50)
PKA	4.58 μM (IC50)
PKC	12.3 μM (IC50)
PKG	1.65 μM (IC50)

体外研究

法舒地尔在体外表现出多种生物活性。通过静脉注射，不同剂量（0.01, 0.03, 0.1 和 0.3 mg/kg）显著降低了 MBP 同时增加了 HR、VBF、CBF、RBF 和 FBF。此外，法舒地尔还能够增加心脏输出量，并在犬体内表现出保护心血管疾病的效果，减少 JNK 的激活并减轻缺血性损伤下的线粒体核转位。

体内研究

通过口服给药（100 mg/kg/day），法舒地尔显著降低了 SJL/J 小鼠因 PLP p139-151 抗原免疫后的 EAE 发病率和临床评分，抑制了脾细胞对抗原的增殖反应，并减轻了脊髓炎症、脱髓鞘及 APP 阳性神经元的丢失。

化学性质

盐酸法舒地尔（Fasudil Hydrochloride）化学式为 C14H17N3O2S?HCl，熔点 220.5℃。它是一种白色结晶性粉末，在 pH=5.0～7.0 的水中溶解度可达 2×10^-2 mol/L。急性毒性实验表明：小鼠和大鼠的静脉注射 LD50 分别为 67.5、59.9 mg/kg；皮下注射分别为 124.5 和 123.2 mg/kg；口服则为 273.9 和 335.0 mg/kg。

用途

作为钙拮抗剂，法舒地尔主要用于治疗蛛网膜下出血手术后的血管痉挛。此外，它还可用于神经保护、急性脑动脉栓塞、慢性脑梗死和心绞痛的治疗。

生产方法

异喹啉经发烟硫酸磺化生成磺酸，再转化为磺酰氯与二氮革反应得到最终产物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  法舒地尔 在 sodium acetate 、 四甲基氯化铵 、 碳酸氢钠 、 caesium carbonate 、 苯甲酰氯 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 31.15h， 生成 5-((1,4-diazepan-1-yl)sulfonyl)-1-((4-nitrobenzyl)oxy)isoquinoline
  参考文献：
  名称：

  ROCK抑制剂法舒地尔的长效缺氧激活前药的设计、合成和生物学评价，以减少其全身副作用

  摘要：

  ROCK 是 Rho 的下游调节剂之一，控制肌动球蛋白细胞骨架组织、应力纤维形成、平滑肌收缩和细胞迁移。ROCK 在脑和冠状血管痉挛、高血压、癌症和动脉硬化的病理中起重要作用。药物诱导的 ROCK 全身性抑制会影响 Rho 激酶的病理和生理功能，导致低血压、心率加快、淋巴细胞计数减少，最终导致心血管衰竭。为了克服全身性 ROCK 抑制的不利影响，我们开发了一种 ROCK 抑制剂的生物还原性前药法舒地尔，它在缺氧条件下选择性地发挥作用。通过用生物还原性 4-硝基苄基掩蔽 fasudil 的活性位点，我们合成了一种在常氧环境中无活性的 fasudil 前药。由缺氧引发的保护基团的还原揭示了导致母体分子断裂的给电子取代基。与母体化合物相比，在常氧条件下，法舒地尔前药对 ROCK 的活性显着降低，但在严重缺氧条件下，前药在抑制 ROCK 活性方面​​非常有效。在缺氧条件下，前药对患病的肺动脉平滑肌

  DOI：

  10.1016/j.jconrel.2021.04.030
• 作为产物：
  描述：

  5-异喹啉磺酸 在 氯化亚砜 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 5.5h， 生成 法舒地尔
  参考文献：
  名称：

  使用 1-重氮萘醌的 Cu(II)-催化构建杂二芳基化合物：合成 QUINOX 和相关 P,N 配体的一般策略

  摘要：

  开发了一种有效且直接的方法，用于在廉价的 Cu(II) 催化下使用容易获得的N-氧化物和重氮萘醌合成杂二芳基化合物。所开发的方法以简单的方式提供了 QUINOX 和相关同类物。以高位点选择性实现了范围广泛的重要杂二芳基化合物。合成的萘酚被转化为特权相关的 P,N 配体。合适的拆分方法可以直接提供相应的轴向手性杂二芳基化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.2c00127

文献信息

• BENZOTHIOPHENE INHIBITORS OF RHO KINASE
  申请人：Kahraman Mehmet

  公开号：US20080021026A1

  公开（公告）日：2008-01-24

  The present invention relates to compounds and methods which may be useful as inhibitors of Rho kinase for the treatment or prevention of disease.

  本发明涉及化合物和方法，这些化合物和方法可能作为Rho激酶的抑制剂在治疗或预防疾病方面有用。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• Metal-, Photocatalyst-, and Light-Free Minisci C–H Alkylation of <i>N</i>-Heteroarenes with Oxalates
  作者：Jianyang Dong、Zhen Wang、Xiaochen Wang、Hongjian Song、Yuxiu Liu、Qingmin Wang

  DOI：10.1021/acs.joc.9b00972

  日期：2019.6.7

  for metal-, photocatalyst-, and light-free Minisci C–H alkylation reactions of N-heteroarenes with alkyl oxalates derived from primary, secondary, and tertiary alcohols. The protocol uses environmentally benign persulfate as a stoichiometric oxidant and does not require high temperatures or large excesses of either of the substrates, making the procedure suitable for late-stage C–H alkylation of complex

  在此，我们报告了N-杂芳烃与衍生自伯醇、仲醇和叔醇的草酸烷基酯的无金属、光催化剂和无光 Minisci C-H 烷基化反应的温和方案。该协议使用对环境无害的过硫酸盐作为化学计量氧化剂，不需要高温或任何一种底物的大量过量，使得该程序适用于复杂分子的后期 C-H 烷基化。值得注意的是，可以使用该协议对几种药物和天然产品进行功能化或制备，从而证明其实用性。
• [EN] MICROBIOCIDAL OXADIAZOLE DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'OXADIAZOLE MICROBIOCIDES
  申请人：SYNGENTA PARTICIPATIONS AG

  公开号：WO2017157962A1

  公开（公告）日：2017-09-21

  Compounds of the formula (I) wherein the substituents are as defined in claim 1, useful as a pesticides, especially fungicides.

  式(I)的化合物，其中取代基如权利要求1所定义，作为杀虫剂特别是杀菌剂有用。
• [EN] ANTHELMINTIC AGENTS AND THEIR USE<br/>[FR] AGENTS ANTHELMINTIQUES ET LEUR UTILISATION
  申请人：INTERVET INT BV

  公开号：WO2010115688A1

  公开（公告）日：2010-10-14

  This invention is directed to compounds and salts that are generally useful as anthelmintic agents or as intermediates in processes for making anthelmintic agents. This invention also is directed to processes for making the compounds and salts, pharmaceutical compositions and kits comprising the compounds and salts, uses of the compounds and salts to make medicaments, and treatments comprising the administration of the compounds and salts to animals in need of the treatments.

  这项发明涉及一般用作驱虫剂或作为制备驱虫剂的中间体的化合物和盐。这项发明还涉及制备这些化合物和盐的方法，包括这些化合物和盐的药物组合物和试剂盒，使用这些化合物和盐制备药物，以及将这些化合物和盐用于需要治疗的动物的治疗方法。