泰兰斯他汀A | 1426953-21-0

• 物质功能分类: 分析化学 - 对照品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 泰兰斯他汀A
• 英文名称: thailanstatin A
• 英文别名: [(3R,5S,7R,8R)-7-{(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5-{[(2Z,4S)-4-(acetyloxy)pent-2-enoyl]amino}-3,6-di-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl]-3-methylpenta-1,3-dien-1-yl}-8-hydroxy-1,6-dioxaspiro[2.5]oct-5-yl]acetic acid；Thailanstatin A；2-[(3R,4R,5R,7S)-5-[(1E,3E)-5-[(2S,3S,5R,6R)-5-[[(Z,4S)-4-acetyloxypent-2-enoyl]amino]-3,6-dimethyloxan-2-yl]-3-methylpenta-1,3-dienyl]-4-hydroxy-1,6-dioxaspiro[2.5]octan-7-yl]acetic acid
• CAS: 1426953-21-0
• 化学式: C₂₈H₄₁NO₉
• 分子量: 535.635
• InChiKey: GJKQDOMCDFJANR-FUDLAKRJSA-N

物化性质

• 沸点：
  757.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：250 mg/mL（466.74 mM；需要超声）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  144
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

Thailanstatin A 是一种高效的真核RNA剪接抑制剂（IC50=650 nM）。它通过非共价结合于剪接体的U2 snRNA亚复合物中的SF3b亚单位发挥作用，并且对多种癌细胞系显示出低nM至亚nM IC50。Thailanstatin A 还可用作ADC的有效载荷，与曲妥珠单抗上的赖氨酸结合，形成“无连接体”ADC[1][2][3]。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  泰兰斯他汀A 在 盐酸羟胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 78.42h， 生成 (2S,3Z)-5-({(2R,3R,5S,6S)-6-[(2E,4E)-5-{(3R,4R,5R,7S)-7-[({N-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-beta-alanyl}amino)methyl]-4-hydroxy-1,6-dioxaspiro[2.5]oct-5-yl}-3-methylpenta-2,4-dien-1-yl]-2,5-dimethyltetrahydro-2H-pyran-3-yl}amino)-5-oxopent-3-en-2-yl acetate
  参考文献：
  名称：

  [EN] SPLICEOSTATIN ANALOGS
  [FR] ANALOGUES DE SPLICÉOSTATINE

  摘要：

  本发明涉及新型细胞毒性剪接抑制素类似物（I）及其衍生物，涉及其抗体药物结合物，以及使用它们治疗包括癌症在内的医疗状况的方法。

  公开号：

  WO2014068443A1
• 作为产物：
  描述：

  (2R,3R,5S,6S)-6-allyl-2,5-dimethyltetrahydro-2H-pyran-3-amine 在 N-甲基吗啉 、 RuCl2(1,3-dimesityl-imidazolidin-2-yl)(PCy3)(=CHPh) 、 甲酸 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 thallium(I) carbonate 、 氧气 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 泰兰斯他汀A
  参考文献：
  名称：

  Thailanstatin A-C、Spliceostatin D 及其类似物的全合成。四取代二氢和四氢吡喃的立体发散合成以及有效抗肿瘤剂的设计、合成、生物学评价和发现

  摘要：

  报道了剪接体调节天然产物泰兰他汀 AC 和剪接抑制素 D 的高效和选择性全合成。开发了许多用于构建各种四取代二氢和四氢吡喃的立体选择性方法，作为合成这些天然存在的分子及其变体的先决条件。吡喃形成反应利用 Heck/Saegusa-Ito 级联序列生成羟基 α,β,γ,δ-不饱和醛前体，然后通过催化剂控制的 oxa-Michael 环化提供具有高度立体控制的四取代二氢吡喃。随后对这些二氢吡喃系统进行优化的均相或非均相氢化，也以高度立体选择性的方式提供了它们的四氢吡喃对应物。合成的泰兰他汀和相关类似物对其细胞毒性特性进行了生物学评估，从而鉴定了许多具有异常有效抗肿瘤活性的化合物，适合进一步开发为潜在的抗体药物偶联物有效载荷、单一药物或用于癌症治疗的药物组合。讨论了泰兰他汀家族中重要的构效关系和结构相关的化合物，并有望成为未来研究的方向。

  DOI：

  10.1021/jacs.8b04634

文献信息

• DERIVATIVES OF THAILANSTATIN A, METHODS OF TREATMENT AND METHODS OF SYNTHESIS THEREOF
  申请人：WILLIAM MARSH RICE UNIVERSITY

  公开号：US20200024283A1

  公开（公告）日：2020-01-23

  In one aspect, the present disclosure provides analogs of thailanstatin of the formula wherein the variables are as defined herein. In another aspect, the present disclosure also provides methods of preparing the compounds disclosed herein. In another aspect, the present disclosure also provides pharmaceutical compositions and methods of use of the compounds disclosed herein.

  在一个方面，本公开提供了以下式的thailanstatin的类似物，其中变量如本文所定义。在另一个方面，本公开还提供了制备本文所披露的化合物的方法。在另一个方面，本公开还提供了药物组合物和使用本文所披露的化合物的方法。
• Total Synthesis of Thailanstatin A
  作者：K. C. Nicolaou、Derek Rhoades、Manjunath Lamani、Manas R. Pattanayak、S. Mothish Kumar

  DOI：10.1021/jacs.6b04781

  日期：2016.6.22

  The total synthesis of the spliceosome inhibitor thailanstatin A has been achieved in a longest linear sequence of nine steps from readily available starting materials. A key feature of the developed synthetic strategy is the implementation of a unique, biomimetic asymmetric intramolecular oxa-Michael reaction/hydrogenation sequence that allows diastereodivergent access to highly functionalized tetrahydropyrans

  剪接体抑制剂泰兰他汀 A 的全合成已从现成的起始材料中以最长的 9 步线性序列实现。所开发的合成策略的一个关键特征是实施独特的仿生不对称分子内氧杂-迈克尔反应/氢化序列，允许非对映发散获得高度官能化的四氢吡喃，可用于合成该生物活性分子的设计类似物。
• Cytotoxic Spliceostatins from<i>Burkholderia</i>sp. and Their Semisynthetic Analogues
  作者：Haiyin He、Anokha S. Ratnayake、Jeffrey E. Janso、Min He、Hui Y. Yang、Frank Loganzo、Boris Shor、Christopher J. O’Donnell、Frank E. Koehn

  DOI：10.1021/np500342m

  日期：2014.8.22

  protein complex in the biosynthesis of mature mRNA. As part of an effort to discover novel leads for cancer chemotherapy, we re-examined this class of compounds from several angles, including fermentation of the producing strains, isolation and structure determination of new analogues, and semisynthetic modification. Accordingly, a group of spliceostatins were isolated from a culture broth of Burkholderia

  据报道，通过抑制剪接体（成熟的mRNA生物合成中的关键蛋白复合物），天然产物的剪接抑素类是有效的细胞毒性剂。为了发现癌症化学治疗的新线索，我们从多个角度重新审查了这类化合物，包括生产菌株的发酵，新类似物的分离和结构确定以及半合成修饰。因此，从Burkholderia sp。的培养液中分离出一组剪接抑素。FERM BP-3421及其结构，通过光谱数据分析确定。在主要成分4和5上进行半合成以生成酯和酰胺衍生物，体外具有改善的性能效力。凭借其对肿瘤细胞的强大活性和独特的作用方式，剪接抑素被认为是开发抗癌药物的潜在先导。
• SPLICEOSTATIN ANALOGS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20140134193A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The present invention is directed to novel cytotoxic spliceostatin analogs and derivatives, to antibody drug conjugates thereof, and to methods for using the same to treat medical conditions including cancer.

  本发明涉及新型细胞毒性剪接素类似物和衍生物，其抗体药物偶联物，以及使用它们治疗包括癌症在内的医学状况的方法。
• SPLICEOSTATIN ANALOGS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP2917195B9

  公开（公告）日：2018-05-30