2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇 | 1092351-67-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - PI3K/Akt/mTOR抑制剂(PI3K/Akt/mTOR)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇
• 中文别名: PP2422-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇；PP242抑制剂；MTOR抑制剂(PP242)
• 英文名称: 2-(4-amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol
• 英文别名: PP242；torkinib；2-(4-amino-1-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol
• CAS: 1092351-67-1
• 化学式: C₁₆H₁₆N₆O
• 分子量: 308.343
• InChiKey: MFAQYJIYDMLAIM-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >187°C (dec.)
• 沸点：
  642.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.55
• 闪点：
  342.097℃
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Torkinib (PP242) 是一种选择性的 mTOR 抑制剂，在无细胞试验中 IC50 值为 8 nM。它主要针对 mTOR 复合体，对 mTOR 的抑制作用比对 PI3Kδ 或 PI3Kα/β/γ 的选择性分别高 10 倍和 100 倍。Torkinib (PP242) 能够诱导线粒体自噬和凋亡。

靶点

目标	IC50 值
mTOR (无细胞试验)	8 nM
p110δ (无细胞试验)	0.10 μM
DNA-PK (无细胞试验)	0.41 μM
PDGFR (无细胞试验)	0.41 μM

体外研究

Torkinib (PP242) 对 mTOR 的抑制作用比对其他 PI3K 家族激酶，如 p110α、p110β、p110γ 和 DNA-PK 更加有效（IC50 分别为 1.96 μM、2.2 μM、1.27 μM 和 0.408 μM），且对 Ret、PKCα、PKCβ 和 JAK2 的抑制活性有限，但对 215 种其他蛋白激酶表现出显著的选择性。与雷帕霉素不同，Torkinib (PP242) 同时抑制 mTORC1 和 mTORC2。在 BT549 细胞中，使用 Torkinib (0.04-10 μM) 治疗可剂量依赖性地抑制 Akt、mTOR 底物 p70S6K 以及其下游靶点 S6 的磷酸化。Torkinib 能够有效抑制 PKCα，IC50 为 49 nM。低浓度 Torkinib 抑制 Akt S473 磷酸化，高浓度则部分抑制除 S473-P 外的 Akt T308-P。作为比雷帕霉素更有效的 mTORC1 抑制剂，Torkinib 能够有效抑制原代 MEF 细胞增殖，并且比雷帕霉素更有效地抑制 4EBP1 在 T36/45 和 S65 上的磷酸化。通过促进 4EBP1 和 eIF4E 结合并引起更高水平的 cap-依赖性翻译，Torkinib 比雷帕霉素更加有效。Torkinib 能够有效抑制 p190 转化的鼠骨髓、SUP-B15 和 K562 细胞增殖（GI50 分别为 12 nM、90 nM 和 85 nM），并抑制 SKOV3、PC3、786-O 和 U87 固体肿瘤细胞系生长（GI50 分别为 0.49 μM、0.19 μM、2.13 μM 和 1.57 μM）。Torkinib 比雷帕霉素更有效地诱导多发性骨髓瘤 (MM) 细胞减少和凋亡。

体内研究

在小鼠脂肪和肝脏中，口服 Torkinib 能够完全抑制 Akt 在 S473 和 T308 上的磷酸化。尽管对骨骼肌中 Akt 磷酸化的部分抑制更为有效，但它能够完全抑制 4EBP1 和 S6 的磷酸化。Torkinib 可以有效延缓白血病在小鼠模型中的发病，并通过抑制与细胞大小损失相关的 mTORC2 和 mTORC1 活化诱导白血病消退。Torkinib 还能够有效抑制小鼠体内 8226 细胞的生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-碘-4-氨基吡唑并[3,4-d]嘧啶 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙二醇二甲醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 2-(4-氨基-1-异丙基-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-3-基)-1H-吲哚-5-醇
  参考文献：
  名称：

  MTOR MODULATORS AND USES THEREOF

  摘要：

  本发明提供了选择性调节特定蛋白激酶，尤其是mTor复合物的方法和组合物。该方法和组合物特别适用于选择性抑制mTor以用于治疗应用。

  公开号：

  US20160000789A1

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS SUBSTITUÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ANDREWS STEVEN W

  公开号：WO2018071447A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  Provided herein are compounds of the Formula I and stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof, in which A, B, X1, X2, X3, X4, Ring D, and E have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文件提供了公式I的化合物以及立体异构体和药用可接受的盐或溶剂化物，其中A、B、X1、X2、X3、X4、环D和E具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关疾病和失调。
• [EN] COMBINATION OF KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] COMBINAISON D'INHIBITEURS DE KINASE ET SES UTILISATIONS
  申请人：INTELLIKINE LLC

  公开号：WO2014151147A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  The present invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or mTOR in a subject. In another aspect, the invention provides for a method for treating a disease condition associated with PI3-kinase a and/or mTOR in a subject. In yet another aspect, a method of inhibiting phosphorylation of both Akt (S473) and Akt (T308) in a cell is set forth. The present invention also provides a pharmaceutical kit effective for treating a disease condition associated with PI3 -kinase α and/or mTOR in a subject.

  本发明提供了一种治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。另一方面，该发明提供了一种治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的方法。在另一个方面，提出了一种抑制细胞内Akt（S473）和Akt（T308）磷酸化的方法。本发明还提供了一种有效治疗与受体内PI3-激酶α和/或mTOR相关的疾病状况的药物套装。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLO[1,5-A]PYRIDINE SUBSTITUÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ANDREWS STEVEN W

  公开号：WO2018071454A1

  公开（公告）日：2018-04-19

  Provided herein are compounds of the Formula I: (I) or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein A, B, X1, X2, X3, X4, Ring D, E, Ra, Rb, n and m have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了Formula I的化合物：(I)或其药用可接受的盐或溶剂，其中A、B、X1、X2、X3、X4、环D、E、Ra、Rb、n和m的含义如规范中所述，它们是RET激酶的抑制剂，并且在治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病中非常有用，包括与RET相关的疾病和紊乱。
• [EN] COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING TOXOPLASMOSIS. CRYPTOSPORIDIOSIS AND OTHER APICOMPLEXAN PROTOZOAN RELATED DISEASES<br/>[FR] COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR TRAITER LA TOXOPLASMOSE, LA CRYPTOSPORIDIOSE ET D'AUTRES MALADIES ASSOCIÉES AUX PROTOZOAIRES APICOMPLEXA
  申请人：UNIV WASHINGTON

  公开号：WO2011094628A1

  公开（公告）日：2011-08-04

  Compositions and methods for the treatment of toxoplasmosis-, caused by the infectious eukaryotic parasite Toxoplasma gondii (T, gondii) and for the treatment of ciyptosporidiosis, caused by the infectious eukaryotic parasites Cryptosporidium parvum (C parvuai) and Cnγtosporidium homimus (C. hominus) are described. In particular, the present disclosure is directed to compositions and methods for inhibiting either T. gondii calcium dependent protein kinases (TgCDPKs) or C. parvum and C. hominus calcium dependent protein kinases (CpDPKS) using pyrazolopyriinidine and/or imidazo[l,5-a]pyraziαe inhibitors, of the formula.(I), wherein the variables X. Y, Z, L. R1. and R3 are defined herein.

  本文描述了用于治疗由感染性真核寄生虫弓形虫（T. gondii）引起的弓形虫病和用于治疗由感染性真核寄生虫隐孢子虫（C. parvum）和人隐孢子虫（C. hominus）引起的隐孢子虫病的组合物和方法。具体而言，本公开涉及使用吡唑吡啶啉和/或咪唑[1,5-a]吡嗪类抑制剂来抑制T. gondii钙依赖蛋白激酶（TgCDPKs）或C. parvum和C. hominus钙依赖蛋白激酶（CpDPKS）的组合物和方法，其化学式为(I)，其中变量X、Y、Z、L、R1和R3在此处定义。
• [EN] HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES À UTILISER EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES RET
  申请人：CANCER RES TECH LTD

  公开号：WO2017178845A1

  公开（公告）日：2017-10-19

  The present invention relates to compounds of formula I that function as inhibitors of RET (rearranged during transfection) kinase enzyme activity: wherein HET, X1, X2, X3, X4, integer a and R3 are each as defined herein. The present invention also relates to processes for the preparation of these compounds, to pharmaceutical compositions comprising them, and to their use in the treatment of proliferative disorders, such as cancer, as well as other diseases or conditions in which RET kinase activity is implicated.

  本发明涉及作为RET（重排基因转位）激酶酶活性抑制剂的I式化合物：其中HET、X1、X2、X3、X4、整数a和R3各自如本文所定义。本发明还涉及制备这些化合物的方法，包括它们的药物组合物，以及它们在治疗增殖性疾病（如癌症）以及其他涉及RET激酶活性的疾病或病况中的用途。