2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑 | 875787-07-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 中文名称: 2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑
• 中文别名: LXR623;2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑
• 英文名称: LXR-623
• 英文别名: WAY-252623；2-(2-Chloro-4-fluorobenzyl)-3-(4-fluorophenyl)-7-(trifluoromethyl)-2H-indazole；2-[(2-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-3-(4-fluorophenyl)-7-(trifluoromethyl)indazole
• CAS: 875787-07-8
• 化学式: C₂₁H₁₂ClF₅N₂
• 分子量: 422.785
• InChiKey: KYWWJENKIMRJBI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  93℃
• 沸点：
  528.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.40
• 溶解度：
  DMSO:50.0(最大浓度 mg/mL);118.26(最大浓度 mM)乙醇:52.0(最大浓度 mg/mL);123.0(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  17.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

LXR-623 (WAY-252623) 是一种新型的liver X-receptor（LXR）激动剂，对LXR-α和LXR-β的IC50值分别为179 nM和24 nM。它具有生物口服活性并能通过血脑屏障。

靶点

Target	Value
LXR-β	24 nM
LXR-α	179 nM

体外研究

LXR-623能够抑制低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，增加ABCA1外流性转运蛋白的表达，并诱导胶质母细胞瘤（GBM）细胞的大幅度细胞死亡。脑转移性乳腺癌细胞系MDA-MB-361对LXR-623依赖性细胞死亡高度敏感。在GBM细胞中，LXR-623抑制LDL吸收并诱导胆固醇外流，导致细胞内胆固醇含量显著降低。正常脑细胞对LXR-623不敏感，这可能是由于它们依赖于内源性胆固醇合成并通过合成羟固醇维持完整的负反馈效应。

体内研究

LXR-623在体内的吸收迅速，峰浓度（Cmax）出现在给药后约2小时。其Cmax和浓度时间曲线下面积（AUC）与剂量成正比关系。平均半衰期为41至43小时。在低密度脂蛋白受体敲除的小鼠动脉粥样硬化模型中，口服LXR-623能上调肠道ABCG5和ABCG8的表达，减少动脉粥样化的负担，而不影响血清或肝脏胆固醇和甘油三酯水平。在具有恶性胶质瘤的小鼠中，LXR-623具有大脑渗透性并导致肿瘤消退、降低胆固醇水平并诱导细胞死亡。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氯-4-氟溴苄 、 3-(4-fluorophenyl)-7-(trifluoromethyl)-1H-indazole 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 以46%的产率得到2-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-3-(4-氟苯基)-7-(三氟甲基)-2H-吲唑
  参考文献：
  名称：

  Indazole-Based Liver X Receptor (LXR) Modulators with Maintained Atherosclerotic Lesion Reduction Activity but Diminished Stimulation of Hepatic Triglyceride Synthesis

  摘要：

  A series of substituted 2-benzyl-3-aryl-7-trifluoromethylindazoles were prepared as LXR modulators. These compounds were partial agonists in transactivation assays when compared to 1 (T0901317) and were slightly weaker with respect to potency and efficacy on LXR alpha than on LXR beta. Lead compounds in this series 12 (WAY-252623) and 13 (WAY-214950) showed less lipid accumulation in HepG2 cells than potent full agonists 1 and 3 (WAY-254011) but were comparable in efficacy to 1 and 3 with respect to cholesterol efflux in THP-1 foam cells, albeit weaker in potency. Compound 13 reduced aortic lesion area in LDLR knockout mice equivalently to 3 or positive control 2 (GW3965). In a 7-day hamster model, compound 13 showed a lesser propensity for plasma TG elevation than 3, when the compounds were compared at doses in which they elevated ABCA1 and ABCG1 gene expression in duodenum and liver at equal levels. In contrast to results previously published for 2, the lack of TG effect of 13 correlated with its inability to increase liver fatty acid synthase (FAS) gene expression, which was up-regulated 4-fold by 3. These results suggest indazoles such as 13 may have an improved profile for potential use as a therapeutic agent.

  DOI：

  10.1021/jm800799q

文献信息

• LXR AGONISTS AND USES THEREOF
  申请人：Martinez Eduardo J.

  公开号：US20170066791A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  This invention features compounds that modulate the activity of liver X receptors, pharmaceutical compositions including the compounds of the invention, and methods of utilizing those compositions for modulating the activity of liver X receptors in the treatment of cancer.

  这项发明涉及调节肝X受体活性的化合物，包括该发明的化合物的药物组合物，以及利用这些组合物调节肝X受体活性治疗癌症的方法。
• [EN] LXR AGONISTS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGONISTES DU RÉCEPTEUR X DU FOIE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：RGENIX INC

  公开号：WO2015106164A1

  公开（公告）日：2015-07-16

  This invention features compounds that modulate the activity of liver X receptors, pharmaceutical compositions including the compounds of the invention, and methods of utilizing those compositions for modulating the activity of liver X receptors in the treatment of cancer.

  这项发明涉及调节肝X受体活性的化合物，包括该发明的化合物的药物组合物，以及利用这些组合物调节肝X受体活性以治疗癌症的方法。
• Indazoles useful in treating cardiovascular diseases
  申请人：Steffan J. Robert

  公开号：US20060030612A1

  公开（公告）日：2006-02-09

  This invention provides compounds of Formula (I) or (Ia): that are useful in the treatment or inhibition of LXR mediated diseases.

  这项发明提供了I式或Ia式化合物：它们可用于治疗或抑制LXR介导的疾病。
• Indazoles
  申请人：Wyeth

  公开号：US07592363B2

  公开（公告）日：2009-09-22

  This invention provides compounds of Formula (I) or (Ia): that are useful in the treatment or inhibition of LXR mediated diseases.

  该发明提供了公式(I)或(Ia)的化合物：它们在治疗或抑制LXR介导的疾病方面是有用的。
• 3-((hetero)aryl)-indazoles as Liver X receptor (LXR) and Th-1 inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases
  申请人：Wyeth LLC

  公开号：EP2295429A1

  公开（公告）日：2011-03-16

  This invention provides compounds of Formula (Ia): wherein: R1 has various meanings including C1-6 alkyl, CN, CO2R5, C(O)R5, C2-6 alkenyl, C3-8 cycloalkenyl, C2-6 alkynyl, NR5R6, C(O)NR5R6, phenyl, thiophene, C1-3 alkoxy, halogen and S(O)kR5; R2 is heteroaryl, substituted with YD; or R2 is phenyl substituted with up to four substituents YD; R20 is H or C1-3 alkyl; and R4 is H, halogen, methyl or methoxy; and pharmaceutically acceptable salts thereof. The compounds and salts are useful in the treatment or inhibition of Liver X Receptor (LXR) mediated diseases.

  本发明提供了式 (Ia) 的化合物： 其中 R1具有各种含义，包括C1-6烷基、CN、CO2R5、C(O)R5、C2-6烯基、C3-8环烯基、C2-6炔基、NR5R6、C(O)NR5R6、苯基、噻吩、C1-3烷氧基、卤素和S(O)kR5； R2 是被 YD 取代的杂芳基；或 R2 是被最多四个 YD 取代基取代的苯基； R20 是 H 或 C1-3 烷基；以及 R4 是 H、卤素、甲基或甲氧基； 及其药学上可接受的盐类。 这些化合物和盐可用于治疗或抑制肝 X 受体（LXR）介导的疾病。