GSK-2982772 | 1622848-92-3

• 物质功能分类: 有机原料 - 氨基化合物 - 酰胺类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: GSK-2982772
• 英文别名: GSK2982772
• CAS: 1622848-92-3
• 化学式: C₂₀H₁₉N₅O₃
• 分子量: 377.4
• InChiKey: LYPAFUINURXJSG-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

GSK2982772 是一种 ATP 竞争性抑制剂，针对 receptor-interacting protein-1 (RIP1) kinase (RIPK1)，其 IC50 值为 16 nM。该化合物能够有效抑制多种依赖 TNF 的细胞反应，表现出良好的激酶特异性和细胞活性。

靶点

Target	Value
human RIP1	16 nM

体外研究

GSK2982772 在 RIP1 细胞系统中表现出良好的活性，能够阻止 TNF 诱导的坏死性细胞死亡；在溃疡性结肠炎外植体中，可以有效抑制自发的细胞因子释放。

体内研究

• GSK2982772 对人源和猴源 RIP1 的 RIP1 FP（荧光偏振）效力几乎相同，但对非灵长类动物的 RIP1 效力显著降低，显示其对灵长类 RIP1 具有选择性。
• 该抑制剂具有良好的血液游离分数，在大鼠、犬、食蟹猴和人类中的数值分别为 4.2%、11%、11% 和 7.4%。在大鼠和猴子中，其药代动力学特征良好。
• 在多种组织（包括结肠、肝脏、肾脏和心脏）中广泛分布，阻止浓度与血药浓度相似。尽管 GSK2982772 具有良好的细胞渗透性，但在大鼠中的大脑渗透率较低（4%），这可能与其通过流出的药物转运体从大脑中主动挤压有关。
• 该化合物具有较高的口服生物利用度、中低水平的清除率和中等分布体积，终末半衰期约为 12 小时。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  苯乙酸肼 在 水 、 1-丙基磷酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二苯醚 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 52.5h， 生成 GSK-2982772
  参考文献：
  名称：

  一种硫代七元环类衍生物及其应用

  摘要：

  本发明公开了一种硫代七元环类衍生物或其药用盐、溶剂合物、立体异构体、消旋体，结构如通式I所示：各取代基定义详见说明书。本发明的硫代七元环类衍生物可以用于预防或治疗细胞程序性死亡所引起的炎症性、感染性、缺血性或退行性相关疾病，可以作为预防或治疗程序性细胞坏死的药物或作为程序性细胞坏死抑制剂使用。

  公开号：

  CN112778291B

文献信息

• [EN] HETEROCYCLIC AMIDES AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] AMIDES HÉTÉROCYCLIQUES À UTILISER EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2014125444A1

  公开（公告）日：2014-08-21

  Disclosed are compounds having the formula (I) wherein X, Y, Z1, Z2, Z3, Z4, R5, RA, m, A. L, and B are as defined herein, and methods of making and using the same.

  揭示了具有式（I）的化合物，其中X、Y、Z1、Z2、Z3、Z4、R5、RA、m、A、L和B如本文所定义，并公开了制备和使用这些化合物的方法。
• [EN] HETEROCYCLIC AMIDES AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] AMIDES HÉTÉROCYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2018154520A1

  公开（公告）日：2018-08-30

  Disclosed is a combination of a RIP1 kinase inhibitor compound and at least one other therapeutically active agent for use in the treatment of a RIP1 kinase mediated disease or disorder; particularly disclosed is a combination of a RIP1 kinase inhibitor compound and at least one other therapeutically active agent, wherein the at least one other therapeutically active agent is an immuno-modulator, for use in the treatment of cancer.

  揭示了一种RIP1激酶抑制剂化合物与至少一种其他治疗活性药剂的组合，用于治疗RIP1激酶介导的疾病或紊乱；特别揭示了一种RIP1激酶抑制剂化合物与至少一种其他治疗活性药剂的组合，其中至少一种其他治疗活性药剂是免疫调节剂，用于治疗癌症。
• Discovery of 7-Oxo-2,4,5,7-tetrahydro-6<i>H</i>-pyrazolo[3,4-<i>c</i>]pyridine Derivatives as Potent, Orally Available, and Brain-Penetrating Receptor Interacting Protein 1 (RIP1) Kinase Inhibitors: Analysis of Structure–Kinetic Relationships
  作者：Masato Yoshikawa、Morihisa Saitoh、Taisuke Katoh、Tomohiro Seki、Simone V. Bigi、Yuji Shimizu、Tsuyoshi Ishii、Takuro Okai、Masako Kuno、Harumi Hattori、Etsuro Watanabe、Kumar S. Saikatendu、Hua Zou、Masanori Nakakariya、Takayuki Tatamiya、Yoshihisa Nakada、Takatoshi Yogo

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.7b01647

  日期：2018.3.22

  highly potent, orally available, and brain-penetrating RIP1 kinase inhibitor with excellent PK profiles. Compound 22 significantly suppressed necroptotic cell death both in mouse and human cells. Oral administration of 22 (10 mg/kg, bid) attenuated disease progression in the mouse experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model of multiple sclerosis (MS). Moreover, analysis of structure–kinetic

  我们报告发现7-oxo-2,4,5,7-四氢-6 H-吡唑并[3,4- c ]吡啶衍生物作为一种新型的受体相互作用蛋白1（RIP1）激酶抑制剂。在HTS命中10与RIP1激酶的GSK2982772（6）之间的叠加研究的基础上，我们设计并合成了具有中度RIP1激酶抑制活性和P-gp介导外排的新型RIP1激酶抑制剂11。核心结构的优化和利用SBDD方法探索适当取代基的发现导致发现22，一种具有出色PK谱的高效，口服，可穿透脑的RIP1激酶抑制剂。化合物22显着抑制小鼠和人类细胞中的坏死性细胞死亡。在多发性硬化症（MS）小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，口服22（10 mg / kg，bid）的剂量可减轻疾病的进展。此外，还讨论了我们新化学系列的结构动力学关系（SKR）分析。
• [EN] HETEROCYCLIC AMIDES AS KINASE INHIBITORS FOR USE IN THE TREATMENT CANCER<br/>[FR] AMIDES HÉTÉROCYCLIQUES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2020044206A1

  公开（公告）日：2020-03-05

  Disclosed is a method of treating cancer in a human in need thereof, the method comprising administering to the human a RIP1 kinase inhibitor at a dose of about 50 mg to about 1600 mg. Also disclosed is a method of treating cancer in a human in need thereof, the method comprising administering to the human a RIP1 kinase inhibitor at a dose of about 50 mg to about 1600 mg, and administering to the human a PD1 antagonist thereof at a dose of about 200 mg.

  揭示了一种治疗人类癌症的方法，该方法包括向患者施用大约50毫克至约1600毫克的RIP1激酶抑制剂。还揭示了一种治疗人类癌症的方法，该方法包括向患者施用大约50毫克至约1600毫克的RIP1激酶抑制剂，并向患者施用大约200毫克的PD1拮抗剂。
• [EN] CRYSTALLINE SALT FORM OF (S)-5-BENZYL-N-(5-METHYL-4-OXO-2,3,4,5-TETRAHYDROBENZO[B][1,4]OXAZEPIN-3-YL)-4H-1,2,4-TRIAZOLE-3-CARBOXAMIDE<br/>[FR] FORME DE SEL CRISTALLINE DE (S)-5-BENZYL-N-(5-MÉTHYL-4-OXO-2,3,4,5-TÉTRAHYDROBENZO[B][1,4]OXAZÉPIN-3-YL)-4H-1,2,4-TRIAZOLE-3-CARBOXAMIDE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019123219A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  Disclosed is a novel salt form of (S)-5-benzyl-N-(5-methyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[b][1,4]oxazepin-3-yl)-4H-1,2,4-triazole-3-carboxamide, in particular crystalline forms thereof and pharmaceutical compositions containing the same. Also disclosed are processes for the preparation thereof and methods for use thereof.

  本发明公开了(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]噁唑-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-羧酰胺的一种新的盐形式，特别是其晶体形式和含有该盐形式的制药组合物。同时还公开了其制备方法和使用方法。