阿拉格列汀 | 739366-20-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿拉格列汀
• 英文名称: anagliptin
• 英文别名: N-[2-({2-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl}amino)-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide；N-[2-[[2-[(2S)-2-cyanopyrrolidin-1-yl]-2-oxoethyl]amino]-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide
• CAS: 739366-20-2
• 化学式: C₁₉H₂₅N₇O₂
• 分子量: 383.453
• InChiKey: LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N

物化性质

• 熔点：
  115 - 119°C
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（轻微）、二氯甲烷（轻微）、DMSO（轻微）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  115
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性方面，Anagliptin是一种具有口服活性和高选择性的DPP-4抑制剂，其IC50值为3.3 nM。研究显示，它能通过抑制NF-κB的激活，表现出对巨噬细胞、脂肪细胞以及小鼠肝脏的抗炎作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿拉格列汀 在 盐酸 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 阿拉格列汀IMD
  参考文献：
  名称：

  CRYSTAL OF N-[2-(AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE

  摘要：

  本发明旨在提供一种阿格列普汀晶体，其具有高纯度和稳定性，低吸湿性，并具有易于溶解于水的特性，以及一种生产该晶体的方法。阿格列普汀晶体显示出与图1中基本相同的粉末X射线衍射图案，其在2θ表示的衍射角度为9.8°、17.4°、18.6°、25.3°和25.8°周围具有峰值。该晶体是通过在有机溶剂中反应N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酰胺和(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，然后通过柱层析纯化反应溶液以获得阿格列普汀的非晶态，并从2-丙醇中结晶得到的。

  公开号：

  US20150239890A1
• 作为产物：
  描述：

  (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-羧酰胺 在 盐酸 、 三聚氯氰 、 sodium carbonate 、 三乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 生成 阿拉格列汀
  参考文献：
  名称：

  一种阿拉格列汀的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种制备抗II型糖尿病药物阿拉格列汀（Anagliptin）原料药的合成方法。主要解决目前缺少工业化合成阿拉格列汀方法的技术问题。合成方法包括以下步骤：（1）以乙烯基乙醚和三氯乙酰氯为原料，依次经过三步反应获得醛基保护的中间体4；其与3-氨基-5-甲基吡唑缩合脱水得到吡唑并嘧啶母核；羧基乙酯经水解得到2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶6-羧酸6；（2）以L-脯氨酸为原料，依次经过甲酯化、氨化、乙酰化、氰化反应即得到手性氰基吡咯中间体11；手性氰基吡咯中间体11和二胺片段12在碱性条件下发生亲和取代得到中间体13；最后，中间体13在盐酸条件下脱除Boc保护基即获得氰基吡咯胺中间体14；（3）2-甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸6与氰基吡咯胺中间体14在缩合条件下偶联即得到原料药阿拉格列汀。

  公开号：

  CN105503878A
• 作为试剂：
  描述：

  N-(2-amino-2-methylpropyl)-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide 、 (2S)-N-氯乙酰基-2-氰基四氢吡咯 在 阿拉格列汀 、 异丙醇 作用下， 生成 阿拉格列汀
  参考文献：
  名称：

  CRYSTAL OF N-[2-(AMINO)-2-METHYLPROPYL]-2-METHYLPYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINE-6-CARBOXAMIDE

  摘要：

  本发明提供一种阿格列普汀晶体，该晶体具有高纯度，稳定性优异，吸湿性低，易于溶解于水，并提供一种制备该晶体的方法。所述阿格列普汀晶体显示出与图1中基本相同的粉末X射线衍射图案，其2θ所代表的衍射角度在9.8°、17.4°、18.6°、25.3°和25.8°左右具有峰值。所述晶体是通过在有机溶剂中反应N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酰胺和(2S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷，随后通过柱层析纯化反应溶液以获得阿格列普汀的无定形体，并从2-丙醇中结晶化合物而得到的。

  公开号：

  US20150239890A1

文献信息

• 化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基 丙烷及其制备方法和应用
  申请人：山东百诺医药股份有限公司

  公开号：CN104693065B

  公开（公告）日：2016-07-13

  本发明涉及一种新化合物1?(二苯基亚甲基)氨基?2?氨基?2?甲基丙烷及其制备方法和在安耐格列汀合成中的应用。1?(二苯基亚甲基)氨基?2?氨基?2?甲基丙烷式，即（Ⅰ)化合物，是一种安耐格列汀合成中的关键中间体，该中间体稳定、易得，对于合成最终目标化合物起到了至关重要的作用，且本发明方法工艺流程简单，收率较高，适合大规模生产。
• 2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-羧酸衍生物及 其应用
  申请人：辰欣药业股份有限公司

  公开号：CN104974160B

  公开（公告）日：2017-12-05

  本发明公开了一种2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物及其应用，所述2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物（I），可用于合成阿纳列汀。本发明化合物（I）的稳定性好，进行阿纳列汀的合成过程中，避免了昂贵试剂和苛刻反应条件的使用，反应条件温和，操作简便，反应收率高，避免柱层析和低温反应等复杂后处理过程，大幅降低了阿纳列汀的制备成本，质量稳定可控，适合产业化大量制备。所述2‑甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑6‑羧酸衍生物，为具有式（I）所示的化合物：
• [EN] A PROCESS FOR PREPARATION OF ANAGLIPTIN HYDROCHLORIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'HYDROCHLORURE D'ANAGLIPTINE
  申请人：LUPIN LTD

  公开号：WO2016012927A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  The present invention relates to process for preparing dipeptidyl peptidase IV inhibitor Anagliptin free base or its hydrochloride salt by using novel methane sulfonic acid salt of (2S)-1-[(1-Amino-2-methylpropan-2-yl) amino] acetyl} pyrrolidine-2-carbonitrile (formula IIa). Anagliptin is used for the treatment of diabetes.

  本发明涉及使用新型甲烷磺酸盐(2S)-1-[(1-氨基-2-甲基丙烷-2-基)氨基]乙酰}吡咯烷-2-碳腈（式IIa）制备二肽基肽酶IV抑制剂安格列普汀游离基或其盐酸盐的方法。安格列普汀用于糖尿病的治疗。
• Online Inductive Electrospray Ionization Mass Spectrometry as a Process Analytical Technology Tool To Monitor the Synthetic Route to Anagliptin
  作者：Xin Yan、Ryan M. Bain、Yafeng Li、Ran Qiu、Tawnya G. Flick、R. Graham Cooks

  DOI：10.1021/acs.oprd.6b00039

  日期：2016.5.20

  to online reaction monitoring. It allows the potential of electrospray mass spectrometry (MS) to be realized as a routine process analytical technology (PAT) tool to monitor practical synthetic reactions in real time. In this study, a synthetic route to Anagliptin (target API) was successfully monitored using online iESI-MS. Starting materials not seen by traditional reaction monitoring tools (HPLC-UV/Vis

  感应电喷雾电离（iESI）是一种环境电离方法，特别适合在线反应监控。它可以将电喷雾质谱（MS）的潜力实现为常规过程分析技术（PAT）工具，以实时监控实际的合成反应。在这项研究中，使用在线iESI-MS成功监测了合成Anagliptin（目标API）的途径。观察到了传统反应监测工具（HPLC-UV / Vis和GC-FID）未发现的起始原料，以及对水敏感的试剂和中间体，而其他方法无法轻易追踪这些物质。在线串联质谱（MS / MS）用于表征反应混合物中的化学物质。鉴定出杂质和副产物，以及有关副产物形成进度的信息使得能够实施在反应过程中消除这些副产物的策略。这项工作演示了如何使用iESI-MS来获得综合信息和解决小分子合成反应监测中出现的一些实际问题的方法。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANAGLIPTIN OR ITS SALTS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ANAGLIPTINE OU DE SES SELS
  申请人：WOCKHARDT LTD

  公开号：WO2015150887A1

  公开（公告）日：2015-10-08

  The present invention direct to a novel process for the preparation of Anagliptin or its pharmaceutically acceptable salts and intermediates. In the particular aspect, present invention provides an industrially advantageous process for the preparation of Anagliptin.

  本发明涉及一种制备阿格列汀或其药学上可接受的盐和中间体的新型工艺。在特定方面，本发明提供了一种工业上优越的制备阿格列汀的工艺。