阿洛司他丁酸 | 76684-89-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酶体(Proteases)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿洛司他丁酸
• 中文别名: E-64C
• 英文名称: loxistatin acid
• 英文别名: E-64c；(2S,3S)-trans-epoxysuccinyl-L-leucylamido-3-methylbutane；EP-475；(2S,3S)-3-[[(2S)-4-methyl-1-(3-methylbutylamino)-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]oxirane-2-carboxylic acid
• CAS: 76684-89-4
• 化学式: C₁₅H₂₆N₂O₅
• 分子量: 314.382
• InChiKey: SCMSYZJDIQPSDI-SRVKXCTJSA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥31.4 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥111.8 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.8
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29241990
• RTECS号：
  RR0404200
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

SDS

---

模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: E-64c
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
(2S,3S)-trans-Epoxysuccinyl-L-leucylamido-3-methylbutane
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

---

模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
根据全球协调系统(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
2.3 其它危害物 - 无

---

模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: (2S,3S)-trans-Epoxysuccinyl-L-leucylamido-3-methylbutane
别名
: C15H26N2O5
分子式
: 314.38 g/mol
分子量
无

---

模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

---

模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

---

模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

---

模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

---

模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

---

模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

---

模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强酸, 强碱
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

---

模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 腹膜内的 - 大鼠 - 2,140 mg/kg
备注: 行为的：嗜睡（全面活力抑制）。 行为的：运动失调症 肺，胸，或者呼吸系统：呼吸困难
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: RR0404200

---

模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

---

模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

---

模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

---

模块 15 - 法规信息
N/A

---

模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

E 64c 是半胱氨酸蛋白酶 (cysteine proteases) 天然环氧化物抑制剂的衍生物，也是钙离子激活中性蛋白酶 (CANP) 的抑制剂和组织蛋白酶C (cathepsin C) 的弱不可逆抑制剂。其靶点包括 cysteine proteases、CANP 和 cathepsin C。

E 64c 是天然存在的半胱氨酸蛋白酶环氧化物抑制剂的衍生物，含有木瓜蛋白酶；特别地，配体与催化结合位点中保守残基通过氢键和疏水相互作用进行结合 [1]。E 64c 被证明是不可逆组织蛋白酶C抑制剂发展的先导结构。

体外研究 血浆 E-64c 的半衰期 (t½) 为 0.48 小时，在该剂量下不存在血液动力学效应。再灌注（p = 0.0016）或 E-64c（p = 0.0226）本身对梗塞面积的影响是显著的。在 A 组与 B 组、C 组与 D 组进行比较时，E-64c 处理组 (A 组和 C 组) 中 CPK 的消耗略低于注射媒介物的组 (B 组和 D 组)。单独使用 E-64c 的效果不足可解释为早期给药及较短的 t½。

体内研究 动物实验在 83 只杂种狗中进行，平均体重为 11.2kg。用静脉注射硫脲钠（7mg/kg）麻醉它们。闭塞前和 A 组再灌注后立即给予溶解在饱和碳酸氢钠中的 E-64c (100mg/kg) 静脉推注（n = 17），而 B 组仅接受载体溶液 (n = 17)。剩余的 49 只狗（C 组和 D 组）中，LAD 在相同水平永久性结扎并静脉推注 Loxistatin 酸 (100mg/kg) （C 组; n = 24）或仅用载体 (D 组; n = 25)，在结扎前和结扎后 1 小时给予。E-64c 的剂量设计用于其在临床实践中的可能用途，估计的心肌内洛西他汀酸分子浓度是 mCANP 总量的 1,000 倍。

生物活性 Loxistatin Acid (E-64C, NSC 694279, EP 475) 是一种不可逆的膜渗透性半胱氨酸蛋白酶抑制剂。SARS-CoV-2 病毒入侵需要半胱氨酸蛋白酶 cathepsin L。

靶点

Target	Value
cysteine protease	-

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿洛司他丁酸 在 N-甲基吗啉 作用下， 以 乙醚 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.67h， 生成 (2S,3S)-3-(2-Diazo-acetyl)-oxirane-2-carboxylic acid [(S)-3-methyl-1-(3-methyl-butylcarbamoyl)-butyl]-amide
  参考文献：
  名称：

  环氧琥珀酰抑制剂使木瓜蛋白酶失活的机理研究。

  摘要：

  合成了环氧琥珀酰肽半胱氨酸蛋白酶抑制剂的类似物EP-475（2a），其中的游离羧酸盐已被异羟肟酸，酰胺，甲基酮，羟基和乙酯官能团取代。确定这些抑制剂对木瓜蛋白酶的抑制率。结果表明，含羰基的官能团对于良好的活性是必需的。确定了不可电离的EP-475（2a）类似物对木瓜蛋白酶抑制作用的pH依赖性。发现抑制作用取决于木瓜蛋白酶的两个酸性离子化（pKas分别为3.93和4.09）。讨论了环氧琥珀酰肽与木瓜蛋白酶的作用机理。

  DOI：

  10.1021/jm950445b
• 作为产物：
  描述：

  Boc-L-leucine isoamylamide 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 1.75h， 生成 阿洛司他丁酸
  参考文献：
  名称：

  环氧琥珀酰抑制剂使木瓜蛋白酶失活的机理研究。

  摘要：

  合成了环氧琥珀酰肽半胱氨酸蛋白酶抑制剂的类似物EP-475（2a），其中的游离羧酸盐已被异羟肟酸，酰胺，甲基酮，羟基和乙酯官能团取代。确定这些抑制剂对木瓜蛋白酶的抑制率。结果表明，含羰基的官能团对于良好的活性是必需的。确定了不可电离的EP-475（2a）类似物对木瓜蛋白酶抑制作用的pH依赖性。发现抑制作用取决于木瓜蛋白酶的两个酸性离子化（pKas分别为3.93和4.09）。讨论了环氧琥珀酰肽与木瓜蛋白酶的作用机理。

  DOI：

  10.1021/jm950445b

文献信息

• Stereoselective Synthesis of the Epoxysuccinyl Peptide E-64c
  作者：Barry Lygo、Stuart Gardiner、Daniel To

  DOI：10.1055/s-2006-948191

  日期：2006.8

  A highly diastereoselective PTC epoxidation is employed in the synthesis of the potent cysteine protease inhibitor E-64c.

  在合成强效半胱天冬酶抑制剂E-64c的过程中，采用了高度非对映选择性的相转移催化环氧化反应。
• E-64c-Hydrazide: A Lead Structure for the Development of Irreversible Cathepsin C Inhibitors
  作者：Hanna Radzey、Markus Rethmeier、Dennis Klimpel、Maresa Grundhuber、Christian P. Sommerhoff、Norbert Schaschke

  DOI：10.1002/cmdc.201300093

  日期：2013.8

  hydrazide moiety addresses the acidic Asp 1 residue at the entrance of the S2 pocket by hydrogen bonding while also occupying the flat hydrophobic S1′–S2′ area with its leucine‐isoamylamide moiety. Furthermore, structure–activity relationship studies revealed that functionalization of this distal amino group with alkyl residues can be used to occupy the conserved hydrophobic S2 pocket. In particular, the

  组织蛋白酶C是一种具有二肽基氨基肽酶活性的木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶，被认为可以激活各种颗粒相关的丝氨酸蛋白酶。它的肽外切酶活性在结构上由所谓的排斥结构域解释，该结构域阻止S2位点以外的活性位点裂口，并带有Asp 1残基，为肽和蛋白质底物的N端提供锚定点。此处的（2 S，3 S）-反式-环氧琥珀酰-L-亮氨酰胺基-3-甲基丁烷（E-64c）的酰肼（k 2 / K i = 140±5  M -1  s -1）被证明是开发不可逆组织蛋白酶C抑制剂的先导结构。远端氨基的酰肼部分的地址在S2口袋的通过氢键入口处的酸性天冬氨酸1个残基，同时还占据平面疏水S1'-S2'与它的亮氨酸isoamylamide部分区域。此外，结构与活性之间的关系研究表明，带有烷基残基的远端氨基官能团可用于占据保守的疏水S2口袋。特别地，Ñ丁基衍生物被确定为系列中最有效的抑制剂（ķ 2 / ķ我= 56 000±1700 中号-1 小号-1）。
• COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING BETA-AMYLOID RELATED DISEASES
  申请人：American Life Science Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160058824A1

  公开（公告）日：2016-03-03

  In alternative embodiments the invention provides compositions and methods for ameliorating diseases and conditions having a beta-amyloid component, including Alzheimer's disease (AD), Vascular Dementia (VD), dementia, pre-dementia, Cognitive Dysfunction Syndrome (CDS) and loss of cognition in humans and in non-human animal. In alternative embodiment the invention provides analogs of AB-007 and its acid form E64c (loxistatin), their preparation, and pharmaceutical compositions thereof and methods of making and using same. In alternative embodiments compositions of the invention are deuterated analogs of AB-007 (or E64d) and E64c (or loxistatin). In alternative embodiments compositions of the invention are metabolically blocked forms as compared to AB-007 and loxistatin. In alternative embodiments compositions of the invention are used to ameliorate (including treat, slow, reverse or prevent) a disease or condition which can be ameliorated by partial or complete inhibition of a cysteine protease, e.g., AD, VD, CDS. The invention also provides alternative dosage forms and formulations for AB-007 and loxistatin, and for compounds of this invention, which can be used e.g., to treat AD, VD and CDS, in humans and in non-human animals.

  在替代实施例中，本发明提供了用于改善具有β-淀粉样蛋白成分的疾病和状况的组合物和方法，包括阿尔茨海默病（AD），血管性痴呆（VD），痴呆，前期痴呆，认知功能障碍综合症（CDS）和人类和非人类动物中的认知丧失。在替代实施例中，本发明提供了AB-007和其酸性形式E64c（loxistatin）的类似物，它们的制备，以及其制备的制药组合物和使用方法。在替代实施例中，本发明的组合物是AB-007（或E64d）和E64c（或loxistatin）的氘代类似物。在替代实施例中，本发明的组合物是代谢阻断形式，与AB-007和loxistatin相比。在替代实施例中，本发明的组合物用于改善（包括治疗，减缓，逆转或预防）可以通过部分或完全抑制半胱氨酸蛋白酶而改善的疾病或状况，例如AD，VD，CDS。本发明还提供了AB-007和loxistatin的替代剂型和配方，以及本发明化合物的剂型和配方，可用于治疗人类和非人类动物中的AD，VD和CDS。
• REMEDY FOR CATARACT AND PRODUCTION THEREOF
  申请人：TAISHO PHARMACEUTICAL CO. LTD

  公开号：EP0641563A1

  公开（公告）日：1995-03-08

  The use of (+)-(2S, 3S)-3-[(S)-3-methyl-1-(3-methylbutylcarbamoyl)butylcarbamoyl]-2-oxiranecarboxylic acid represented by formula (I), its salt or its ehtyl ester for treating and preventing cataract, and a process for producing an agent for treating and preventing cataract in the form of eye drops comprising the above compound and an aqueous medium, wherein the pH of the medium is so controlled before or after mixing both the ingredients that the pH of the final preparation will be 3 to 7. This compound is excellent in the effect of treating and preventing cataract. In particular, the above aqueous preparation with the pH of 3 to 7 is an agent for treating and preventing cataract which is excellent in the ability to permeate the cornea and is stable.

  (+)-(2S，3S)-3-[(S)-3-甲基-1-(3-甲基丁基氨基甲酰基)丁基氨基甲酰基]-2-环氧乙烷羧酸（由式(I)代表）、其盐或其乙酯用于治疗和预防白内障的用途、以及一种生产滴眼剂形式的治疗和预防白内障的药剂的工艺，该药剂由上述化合物和一种水介质组成，其中介质的 pH 值在两种成分混合之前或之后得到控制，使最终制剂的 pH 值为 3 至 7。该化合物在治疗和预防白内障方面效果极佳。特别是，上述 pH 值为 3 至 7 的水性制剂是一种治疗和预防白内障的药剂，其渗透角膜的能力极佳，且性质稳定。
• Methods of treating, inhibiting and/or preventing an auditory impairment
  申请人：The Department of Veterans Affairs

  公开号：US10124062B2

  公开（公告）日：2018-11-13

  The present invention provides methods of treating an auditory impairment associated with outer hair cells of the cochlea in a subject. The method may comprise administering to said subject an effective amount of a composition comprising, as an active agent, an oligonucleotide sequence having a portion of a mammalian telomere sequence so as to reduce the auditory impairment thereby treating the auditory impairment in the subject.

  本发明提供了治疗与受试者耳蜗外毛细胞相关的听觉损伤的方法。该方法可包括向所述受试者施用有效量的组合物，该组合物作为活性剂包含具有哺乳动物端粒序列部分的寡核苷酸序列，以减少听觉损伤，从而治疗受试者的听觉损伤。