阿洛司琼 | 122852-42-0

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 泻药止泻药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 阿洛司琼
• 中文别名: 2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮
• 英文名称: alosetron
• 英文别名: 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one；allosetron；lotronex；2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)methyl]-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1-one；2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indole-1-one；5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one
• CAS: 122852-42-0
• 化学式: C₁₇H₁₈N₄O
• mdl: MFCD00865546
• 分子量: 294.356
• InChiKey: JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  238-240 °C
• 沸点：
  648.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.294
• 拓扑面积：
  53.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

肝脏，通过微粒体细胞色素P450（CYP）

Hepatic, via microsomal cytochrome P450 (CYP)

来源:DrugBank

代谢

阿洛司琼已知的人类代谢物包括6-羟基-5-甲基-2-[（5-甲基-2-氧代-1,3-二氢咪唑-4-基）甲基]-3,4-二氢吡啶[4,3-b]吲哚-1-酮和6-羟基-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]-3,4-二氢吡啶[4,3-b]吲哚-1-酮。

Alosetron has known human metabolites that include 6-hydroxy-5-methyl-2-[(5-methyl-2-oxo-1,3-dihydroimidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one and 6-Hydroxy-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名：阿洛司琼

Compound:alosetron

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：4

Severity Grade:4

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

50-60%

50-60 %

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

肾脏对未改变的阿洛司琼的排泄仅占剂量的6%。阿洛司琼在人体内广泛代谢。

Renal elimination of unchanged alosetron accounts for only 6% of the dose. Alosetron is extensively metabolized in humans.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

65到95升

65 to 95 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

600毫升/分钟

600 mL/min

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

理化性质

盐酸阿洛司琼（alosetron hydrochloride）的化学名称为2,3,4,5-四氢-5-甲基-2-[（5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮盐酸盐，是英国G1axoSmith Kline公司研制的5-HT3受体拮抗剂。

生物活性

Alosetron（GR 68755）是一种高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂。它被用于肠易激综合征的研究。Alosetron能够阻断5HT3介导的豚鼠肌间和粘膜下神经元的快速去极化，IC50约为55 nM。此外，它可以减轻清醒或麻醉犬直肠扩张引起的内脏伤害性效应，并具有抗炎活性。

靶点

| 5-HT₃受体 |

体内研究

在大鼠中，使用地塞米松和阿洛司琼（1 mg/kg；腹腔注射；连续6天）治疗可显著降低腹泻指数，尤其是在诱导结肠炎后的前2天内与TNBS对照组相比更为明显。

生产方法

将3-甲氧甲酰基-2,4-二氧哌啶钠盐溶于水中，用浓盐酸调节pH值，然后氯仿提取、干燥并减压蒸出大部分溶剂；冷却后过滤，固体溶于乙腈中回流反应，处理后得2,4-哌啶二酮。将其加入乙二醇单甲醚中，并加入N-甲基苯肼，在室温下搅拌；加水，冷却后再进行过滤，得到5,6-二氢-4-(2-甲基-2-苯肼)-2-(1H)-吡啶酮。将该吡啶酮加入硫酸中反应后滴加氢氧化钠水溶液，经过滤、重结晶得2,3,4,5-四氢-5-甲基-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-1-酮；该吲哚酮与对甲苯磺酸及4-甲基-5-甲基咪唑盐酸盐溶于N-甲基吡咯烷酮中，在一定温度下反应，冷却后处理得阿洛司琼。最后将其溶解在乙醇中，滴入浓盐酸即得到盐酸阿洛司琼。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿洛司琼 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 生成 盐酸阿洛司琼
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALOSETRON

  摘要：

  本发明提供了一种改进的方法，用于制备公式（I）的Alosetron及其药学上可接受的盐。

  公开号：

  US20120178937A1
• 作为产物：
  描述：

  2,3,4,5-tetrahydro-2-tosyl-1H-pydrido[4,3-b]indole-1-one 在 甲烷磺酸 、 sodium anthracenide 、 potassium carbonate 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 乙二醇二甲醚 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.5h， 生成 阿洛司琼
  参考文献：
  名称：

  二氧化碳对2-炔基苯胺的环状抗氮杂羧化反应

  摘要：

  直接抗2- alkynylanilines用CO -azacarboxylation 2由ZnEt介导2中观察到，得到吲哚-3-羧酸，一类用于许多生物活性化合物的合成中的重要化合物，有效地在1大气压的CO 2。不同原料的容易获得的性质以及对各种官能团的耐受性为有效构建图1中列出的生物活性化合物的多样化文库提供了巨大的机会。例如，该方法已用于合成Lotronex（一种药物）用于治疗肠易激综合症的分子。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.6b00884

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] LYMPHATIC SYSTEM-DIRECTING LIPID PRODRUGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS LIPIDIQUES ORIENTANT VERS LE SYSTÈME LYMPHATIQUE
  申请人：ARIYA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019046491A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention provides lymphatic system-directing lipid prodrugs, pharmaceutical compositions thereof, methods of producing such prodrugs and compositions, as well as methods of improving the bioavailability or other properties of a therapeutic agent that comprises part of the lipid prodrug. The present invention also provides methods of treating a disease, disorder, or condition such as those disclosed herein, comprising administering to a patient in need thereof a provided lipid prodrug or a pharmaceutical composition thereof.

  本发明提供了淋巴系统定向脂质前药，其制药组合物，制备这种前药和组合物的方法，以及改善作为脂质前药一部分的治疗剂的生物利用度或其他性质的方法。本发明还提供了治疗疾病、紊乱或症状的方法，包括向需要的患者施用所提供的脂质前药或其制药组合物。
• [EN] IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION D'IRAK ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020264499A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same. The compounds include an IRAK binding moiety capable of binding to IRAK4 and a degradation inducing moiety (DIM). The DIM could be DTM a ligase binding moiety (LBM) or lysine mimetic. The compounds could be useful as IRAK protein kinase inhibitors and applied to IRAK mediated disorders.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。这些化合物包括能够结合到IRAK4的IRAK结合基团和诱导降解的基团（DIM）。DIM可以是DTM、一个连接酶结合基团（LBM）或赖氨酸类似物。这些化合物可以作为IRAK蛋白激酶抑制剂，并应用于IRAK介导的疾病。
• [EN] TARGETED DRUG PHOSPHORYLCHOLINE POLYMER CONJUGATES<br/>[FR] CONJUGUÉS DE POLYMÈRE DE PHOSPHORYLCHOLINE À MÉDICAMENT CIBLÉ
  申请人：OLIGASIS

  公开号：WO2011075185A1

  公开（公告）日：2011-06-23

  The present invention provides random copolymers containing phosphorylcholine and one or more functional agents, and methods of preparing such random copolymers.

  本发明提供了含有磷酰胆碱和一种或多种功能剂的随机共聚物，以及制备这种随机共聚物的方法。
• Melanin Concentrating Hormone Receptor-1 Antagonist Pyridinones
  申请人：Armour R. Duncan

  公开号：US20080085884A1

  公开（公告）日：2008-04-10

  The present invention provides for MCHR1 antagonist compounds of formula (I) and the pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs thereof, wherein the substituents are as defined herein, and the pharmaceutically acceptable salts, solvates and prodrugs thereof, which are useful in treating diseases or conditions wherein antagonism of the MCHR1 receptor is beneficial.

  本发明提供了式（I）的MCHR1拮抗剂化合物及其药用盐、溶剂合物和前药，其中取代基如本文所定义，并且其药用盐、溶剂合物和前药，可用于治疗对MCHR1受体拮抗有益的疾病或症状。