2,5-difluoro-N-{2-fluoro-3-[(2-chloropyridin-4-yl)acetyl]phenyl}-N-(methoxymethyl)benzenesulfonamide | 1394939-42-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 2,5-difluoro-N-{2-fluoro-3-[(2-chloropyridin-4-yl)acetyl]phenyl}-N-(methoxymethyl)benzenesulfonamide
• 英文别名: N-[3-[2-(2-chloropyridin-4-yl)acetyl]-2-fluorophenyl]-2,5-difluoro-N-(methoxymethyl)benzenesulfonamide
• CAS: 1394939-42-4
• 化学式: C₂₁H₁₆ClF₃N₂O₄S
• 分子量: 484.883
• InChiKey: GUTGWMHPOJXTPO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  617.2±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.469±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  85
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2,5-difluoro-N-{2-fluoro-3-[(2-chloropyridin-4-yl)acetyl]phenyl}-N-(methoxymethyl)benzenesulfonamide 在 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 pyridinium hydrobromide perbromide 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 3.33h， 生成 N-{4-[4-(3-{[(2,5-difluorophenyl)sulfonyl](methoxymethyl)amino}-2-fluorophenyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1,3-thiazol-5-yl]pyridin-2-yl}acetamide
  参考文献：
  名称：

  二芳基噻唑B-Raf抑制剂的优化：鉴定具有高口服抗肿瘤活性，减轻的hERG抑制作用和低悖论效应的化合物

  摘要：

  在人类癌症中经常观察到有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）介导的途径组分RAF-MEK-ERK的异常激活，并且明显促进了肿瘤的发生。作为旨在寻找MAPK级联关键参与者B-Raf抑制剂的项目的一部分，我们最初确定了噻唑衍生物，该噻唑衍生物具有很高的效价和选择性，最佳的体外ADME特性，并且在啮齿动物中具有良好的药代动力学特征，但是患有高水平的hERG抑制活性。因此，进行了优化程序，主要集中在脚手架的R 1和R 2基团的加工上。这种努力最终导致了N-（4- {2-（1-环丙基哌啶-4-基）-4-4- [3-（2,5-二氟苯磺酰基氨基）-2-氟苯基]噻唑-5-基}-吡啶-2-基）乙酰胺（20），可保持良好的体外和体内特性，但缺乏hERG责任。除了仅对带有B-Raf V600E或V600D突变的细胞系表现出有效的抗增殖活性外，化合物20还令人感兴趣地显示，与其他已知的B-Raf抑制剂相比，非突变B

  DOI：

  10.1002/cmdc.201402424
• 作为产物：
  描述：

  3-{[(2,5-difluorophenyl)sulfonyl](methoxymethyl)amino}-2-fluorobenzoic acid 在 N-甲基吗啉 、 4-二甲氨基吡啶 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 2,5-difluoro-N-{2-fluoro-3-[(2-chloropyridin-4-yl)acetyl]phenyl}-N-(methoxymethyl)benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  二芳基噻唑B-Raf抑制剂的优化：鉴定具有高口服抗肿瘤活性，减轻的hERG抑制作用和低悖论效应的化合物

  摘要：

  在人类癌症中经常观察到有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）介导的途径组分RAF-MEK-ERK的异常激活，并且明显促进了肿瘤的发生。作为旨在寻找MAPK级联关键参与者B-Raf抑制剂的项目的一部分，我们最初确定了噻唑衍生物，该噻唑衍生物具有很高的效价和选择性，最佳的体外ADME特性，并且在啮齿动物中具有良好的药代动力学特征，但是患有高水平的hERG抑制活性。因此，进行了优化程序，主要集中在脚手架的R 1和R 2基团的加工上。这种努力最终导致了N-（4- {2-（1-环丙基哌啶-4-基）-4-4- [3-（2,5-二氟苯磺酰基氨基）-2-氟苯基]噻唑-5-基}-吡啶-2-基）乙酰胺（20），可保持良好的体外和体内特性，但缺乏hERG责任。除了仅对带有B-Raf V600E或V600D突变的细胞系表现出有效的抗增殖活性外，化合物20还令人感兴趣地显示，与其他已知的B-Raf抑制剂相比，非突变B

  DOI：

  10.1002/cmdc.201402424

文献信息

• THIAZOLYLPHENYL-BENZENESULFONAMIDO DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Pulici Maurizio

  公开号：US20130324551A1

  公开（公告）日：2013-12-05

  Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives of formula (I) as defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention may be useful, in therapy, in the treatment of diseases associated with a disregulated protein kinase activity, like cancer.

  公开了规范中定义的式（I）的噻唑基苯基磺酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法和包含它们的药物组合物；本发明的化合物可能在治疗中对治疗与蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症，具有用处。
• [EN] THIAZOLYLPHENYL-BENZENESULFONAMIDO DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE THIAZOLYLPHÉNYL-BENZÈNESULFONAMIDO EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE
  申请人：NERVIANO MEDICAL SCIENCES SRL

  公开号：WO2012113774A1

  公开（公告）日：2012-08-30

  Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives of formula (I) as defined in the specification, and pharmaceutically acceptable salts thereof, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them are disclosed; the compounds of the invention may be useful, in therapy, in the treatment of diseases associated with a disregulated protein kinase activity, like cancer.

  公开了规范中定义的式(I)的噻唑基苯基磺酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法和包含它们的药物组合物；发明的化合物可能在治疗中对治疗与蛋白激酶活性失调相关的疾病，如癌症，具有用处。
• THIAZOLYLPHENYL-BENZENESULFONAMIDO DERIVATIVES AS KINASE INHIBITORS
  申请人：Nerviano Medical Sciences S.r.l.

  公开号：EP2678336A1

  公开（公告）日：2014-01-01
• US9199979B2
  申请人：——

  公开号：US9199979B2

  公开（公告）日：2015-12-01
• Optimization of Diarylthiazole B-Raf Inhibitors: Identification of a Compound Endowed with High Oral Antitumor Activity, Mitigated hERG Inhibition, and Low Paradoxical Effect
  作者：Maurizio Pulici、Gabriella Traquandi、Chiara Marchionni、Michele Modugno、Rosita Lupi、Nadia Amboldi、Elena Casale、Nicoletta Colombo、Luca Corti、Marina Fasolini、Fabio Gasparri、Wilma Pastori、Alessandra Scolaro、Daniele Donati、Eduard Felder、Arturo Galvani、Antonella Isacchi、Enrico Pesenti、Marina Ciomei

  DOI：10.1002/cmdc.201402424

  日期：2015.2

  oncogenesis. As part of a project aimed at finding inhibitors of B‐Raf, a key player in the MAPK cascade, we originally identified a thiazole derivative endowed with high potency and selectivity, optimal in vitro ADME properties, and good pharmacokinetic profiles in rodents, but that suffers from elevated hERG inhibitory activity. An optimization program was thus undertaken, focused mainly on the elaboration

  在人类癌症中经常观察到有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）介导的途径组分RAF-MEK-ERK的异常激活，并且明显促进了肿瘤的发生。作为旨在寻找MAPK级联关键参与者B-Raf抑制剂的项目的一部分，我们最初确定了噻唑衍生物，该噻唑衍生物具有很高的效价和选择性，最佳的体外ADME特性，并且在啮齿动物中具有良好的药代动力学特征，但是患有高水平的hERG抑制活性。因此，进行了优化程序，主要集中在脚手架的R 1和R 2基团的加工上。这种努力最终导致了N-（4- 2-（1-环丙基哌啶-4-基）-4-4- [3-（2,5-二氟苯磺酰基氨基）-2-氟苯基]噻唑-5-基}-吡啶-2-基）乙酰胺（20），可保持良好的体外和体内特性，但缺乏hERG责任。除了仅对带有B-Raf V600E或V600D突变的细胞系表现出有效的抗增殖活性外，化合物20还令人感兴趣地显示，与其他已知的B-Raf抑制剂相比，非突变B