阿考替胺 | 185106-16-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 阿考替胺
• 中文别名: N-{2-[二(1-甲基乙基)氨基]乙基}-2-{[(2-羟基-4,5-二甲氧苯基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-甲酰胺；乙酰酰胺
• 英文名称: Acotiamide
• 英文别名: 2-[(4,5-dimethoxy-2-hydroxybenzoyl)amino]-4-[N-(2-(diisopropylamino)ethyl)aminocarbonyl]-1,3-thiazole；N-[2-(diisopropylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxamide；acotiamide hydrochloride；N-(N',N'-diisopropylaminoethyl)-[2-(2-hydroxy-4,5-dimethoxy benzoylamino)-1,3-thiazol-4-yl] carboxamide；2-[N-(4,5-Dimethoxy-2-hydroxybenzoyl)amino]-4-[(2-diisopropylaminoethyl)aminocarbonyl]-1,3-thiazole；N-[2-[di(propan-2-yl)amino]ethyl]-2-[(2-hydroxy-4,5-dimethoxybenzoyl)amino]-1,3-thiazole-4-carboxamide
• CAS: 185106-16-5
• 化学式: C₂₁H₃₀N₄O₅S
• 分子量: 450.559
• InChiKey: TWHZNAUBXFZMCA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.246±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319

制备方法与用途

药理作用：盐酸阿考替胺具有促进胃肠道动力的功效。它能显著增强大鼠和狗餐后胃窦的运动，并改善胃排空延迟，提高胃的收缩作用和动力潜能。阿考替胺与伊托必利、莫沙必利及西沙必利一样可以增强胃窦蠕动。此外，在患有功能性消化不良（FD）的狗中，阿考替胺还能有效缓解由可乐宁（一种α2-肾上腺素受体激动剂）引起的动力不足和胃排空延迟。

体内实验显示，阿考替胺在十二指肠给药时显著增强了乙酰胆碱引发的胃肠蠕动，并抑制了狗胃窦中的乙酰胆碱酯酶活性。阿考替胺对乙酰胆碱酯酶的作用具有选择性和可逆性。它不与多巴胺D2或血清素5-HT4受体发生亲和作用，也没有西沙必利对心脏的副作用。此外，阿考替胺在麻醉犬中未影响心肌单相动作电位时程和QT间期。

研究证明，阿考替胺通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，并经过消化道后经由胆碱能途径发挥作用，不会影响QT间期，从而发挥促胃动力作用且安全性高。与传统促动力药物相比，阿考替胺在改善胃容纳障碍方面也具有良好的效果。它可增强胃底舒张，增加进食后的胃扩张面积，显著减轻FD患者的饱胀感。

阿考替胺通过毒蕈碱受体拮抗和胆碱能抑制作用增强了肠神经元释放乙酰胆碱，从而提高胃排空和胃的适应性。基于对M1和M2毒蕈碱受体亲和性的增强作用以及抑制乙酰胆碱酯酶活性，阿考替胺可以更好地发挥促胃肠动力的作用。

此外，阿考替胺还可以通过调整脑肠轴中枢和外周活动直接作用于肠道器官，并间接影响中枢神经系统。

生物活性：阿考替胺（Acofide, Z388）是一种新型的乙酰胆碱酯酶抑制剂，具有促进胃动力和眼底松弛的效果。

靶点：

• 乙酰胆碱酯酶 (AChE)：3 μM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿考替胺 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 、 正丁醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以89.7%的产率得到N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  一种盐酸阿考替胺的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种盐酸阿考替胺的制备方法，采用原料廉价易得2,4,5‑三羟基苯甲酸为原料，以碘甲烷在温和的条件下进行选择性甲基化反应得到2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸甲酯，水解得到2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸；2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酸在TCT、CDMT等为酰胺缩合剂和有机碱的作用下与2‑氨基噻唑‑4‑甲酸甲酯进行酰胺化反应，再与二异丙基乙二胺经胺解反应得到阿考替胺，与盐酸成盐即可得到盐酸阿考替胺；过程中避免了使用贵重的催化剂、原料以及环境污染大的试剂，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。

  公开号：

  CN106316979B
• 作为产物：
  描述：

  2,4,5-三甲氧基苯甲酸 在 吡啶 、 草酰氯 、 吡啶盐酸盐 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 21.0h， 生成 阿考替胺
  参考文献：
  名称：

  盐酸阿考替胺工业化生产方法

  摘要：

  本发明公开了一种盐酸阿考替胺工业化生产方法，具有以下步骤：①以2,4,5‑三甲氧基苯甲酸为起始原料，先经酰氯化制得2,4,5‑三甲氧基苯甲酰氯，再与2‑氨基噻唑‑4‑甲酸乙酯经酰胺化反应制得简称中间体Ⅱ；②将中间体Ⅱ选择性脱甲基并用乙酸重结晶得到中间体Ⅲ；③将中间体Ⅲ与N,N‑二异丙基乙二胺经氨解反应制得阿考替胺；④将阿考替胺经成盐、精制制得盐酸阿考替胺。本发明的方法每步反应中间体纯度均较高，收率也较高，最终产品纯度高，而且对环境友好，生产成本低，可进行工业化生产。

  公开号：

  CN109776447B

文献信息

• 一种阿考替胺及其盐酸盐的制备方法
  申请人：广州朗圣药业有限公司

  公开号：CN105439977A

  公开（公告）日：2016-03-30

  本发明公开了一种阿考替胺及其盐酸盐的制备方法，2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸甲酯，与N,N-二异丙基乙二胺在熔融状态下反应后得N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酰胺,其于甲醇中滴加加入盐酸制得盐酸阿替考胺三水合物，本发明技术方案减少了甲苯的使用，经济便捷，反应完全，工艺安全；同时降低终产品中的甲苯残留，及杂质2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-羧基-1,3-噻唑的含量，提升产品质量；并且粗产物易于精制纯化，反应收率高。
• アコチアミドの改善された製造方法
  申请人：ヘキサファーマテック カンパニー リミテッド

  公开号：JP2019077680A

  公开（公告）日：2019-05-23

  【課題】塩化チオニルを使用して製造される中間体である、２,４,５−トリメトキシベンゾイルクロリドの使用を回避することができるアコチアミドまたはアコチアミド塩酸塩３水和物の製造方法の提供。【解決手段】（ａ）２,４,５−トリメトキシ安息香酸Ｓ−（ベンゾチアゾール−２−イル）と２−アミノ−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチルより２−［（２,４,５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを製造する工程；（ｂ）次いで脱メチル化反応により２−［（２−ヒドロキシ−４,５−ジメトキシベンゾイル）アミノ］−１,３−チアゾール−４−カルボン酸エチルを製造する工程；および（ｃ）さらにＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチレンジアミンを反応させて、アコチアミドを製造する工程を含む、アコチアミドまたはアコチアミド塩酸塩３水和物の製造方法。【選択図】なし

  本发明提供了一种制备乙酰胺或乙酰胺盐酸盐三水合物的方法，该方法可避免使用2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯制造的中间体2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯。具体包括以下步骤：(a)从2,4,5-三甲氧基苯甲酸S-(苯并噻唑-2-基)和2-氨基-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯制备2-[(2,4,5-三甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯；(b)然后通过去甲基化反应制备2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-1,3-噻唑-4-羧酸乙酯；以及(c)进一步与N,N-二异丙基乙二胺反应制备乙酰胺。本发明可用于制备乙酰胺或乙酰胺盐酸盐三水合物，而不必使用2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯作为中间体。
• 一种盐酸阿考替胺的合成方法
  申请人：邳州易萨新型材料有限公司

  公开号：CN108358867A

  公开（公告）日：2018-08-03

  本发明公开了一种盐酸阿考替胺的合成方法，2,4,5‑三甲氧基苯甲酸、氯化亚砜、甲苯、二氯甲烷、2‑氨基噻唑‑4‑甲酸乙酯、N,N‑二甲基甲酰胺、吡啶盐酸盐、N,N‑二异丙基乙二胺、二环己基碳二亚胺为主要原料，采用一锅法合成重要中间体2‑[N‑(4,5‑二甲氧基‑2‑羟基苯甲酰基)氨基]‑4‑(乙氧羰基)‑1,3‑噻唑乙酸盐，简化了工艺操作过程，缩短了反应周期，同时减少了废液的产生；本发明采用先分离粗品后成盐的方法，除去了大部分的杂质，提高了终产品阿考替胺的质量，减少污染物质的产生达到实现阿考替胺系列产品产业化的目的。
• 一种盐酸阿考替胺三水合物的制备方法
  申请人：河北国龙制药有限公司

  公开号：CN105924406B

  公开（公告）日：2018-04-10

  本发明公开了一种新的制备盐酸阿考替胺三水合物(Acotiamide hydrochloride)的方法。该制备方法包括如下步骤：(1)取2‑[N‑(2,4,5‑三甲氧基苯甲酰基)氨基]‑4‑乙氧基羰基‑1,3‑噻唑(式Ⅰ化合物)、二正丁胺、N,N‑二甲基甲酰胺反应得到2‑[N‑(2‑羟基‑4,5‑二甲氧基苯甲酰基)氨基]‑4‑(乙氧基羰基)‑1,3‑噻唑(式Ⅱ化合物)粗品；(2)将步骤(1)制得的式Ⅱ化合物粗品，加入N,N‑二甲基甲酰胺和乙酸的混合溶剂中制得式Ⅱ化合物；(3)将上述式Ⅱ化合物与N,N‑二异丙基乙二胺反应制得红棕色黏稠状液体；(4)加入乙醇、浓盐酸，反应得到盐酸阿考替胺三水合物粗品；(5)盐酸阿考替胺三水合物粗品经重结晶得到精制的盐酸阿考替胺三水合物。该方法具有节能环保、生产成本低、产品质量高的优点。
• AMINOTHIAZOLE DERIVATIVES, DRUG CONTAINING THE SAME AND INTERMEDIATE IN THE PRODUCTION OF THE COMPOUNDS
  申请人：ZERIA PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP0870765A1

  公开（公告）日：1998-10-14

  The present invention relates to an aminothiazole derivative represented by the following formula (I): wherein R1, R2 and R3 each independently represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or the like; R4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R5 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group; m stands for an integer of 0 to 4, A represents a substituted amino group, a substituted imino group, a heterocyclic group or the like; and B stands for an imino group or an oxygen atom, a medicament containing it and an intermediate for the preparation of said compound. The compound has strong restoration effects on dysmotility in the gastrointestinal tract and at the same time has high safety so that it is useful as an excellent gastroprokinetic.

  本发明涉及下式（I）所代表的氨基噻唑衍生物： 其中 R1、R2 和 R3 各自独立地代表氢原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基或类似基团；R4 代表氢原子或低级烷基；R5 代表氢原子、卤素原子或低级烷基；m 代表 0 至 4 的整数；A 代表取代的氨基、取代的亚氨基、杂环基团或类似基团；B 代表亚氨基或氧原子。该化合物对胃肠道运动障碍有很强的修复作用，同时具有很高的安全性，因此可作为一种很好的胃动力药。