3-(1H-吲哚-5-基)-5-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶 | 1229582-33-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡啶及其衍生物
• 中文名称: 3-(1H-吲哚-5-基)-5-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶
• 中文别名: 3-（1H-吲哚-5-基）-5-[4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]苯基]-1Hpyrrolo[2,3-b]吡啶；化合物URMC099；URMC-099抑制剂
• 英文名称: URMC-099
• 英文别名: 3-(1H-indol-5-yl)-5-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine；3-(1H-indol-5-yl)-5-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]phenyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
• CAS: 1229582-33-5
• 化学式: C₂₇H₂₇N₅
• 分子量: 421.545
• InChiKey: QKKIWEILHCXECO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.256±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  51
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

URMC-099 是一种口服生物有效的、大脑渗透性的 mixed lineage kinase (MLK) 抑制剂，对 MLK1, MLK2, MLK3 和 DLK 的 IC50 分别为 19 nM, 42 nM, 14 nM, 及 150 nM，并且也能抑制 LRRK2 的活性，IC50 为 11 nM。URMC-099 还能抑制 ABL1 的活性，IC50 值为 6.8 nM，并诱导自噬。

靶点	IC50 (nM)
Abl1	6.5
LRRK2	11
MLK3	14
MLK1	19
VEGFR1/FLT1	39

体外研究

URMC-099 抑制小胶质细胞中 LPS 诱导的 TNFα 释放，以及人单核细胞中 HIV-1 Tat 引起的细胞因子释放。此外，在培养的神经轴突中，URMC-099 防止了小胶质细胞的破坏和吞噬作用；同时，URMC-099 在体外实验中降低了 fMLP 诱导的野生型嗜中性粒细胞趋药性。

体内研究

在小鼠体内，URMC-099 表现出良好的药代动力学性能并改善了 CNS 渗透性。URMC-099 (10 mg/kg i.p.) 可减少炎性细胞因子的产生，保护神经元结构，并改变小胶质细胞对 HIV-1 Tat 暴露下的形态和超微响应。在野生型小鼠体内，URMC-099 显著减少了中性粒细胞通过 fMLP 进入腹膜。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-吡啶甲醇 、 3-(1H-吲哚-5-基)-5-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶 在 oxone||potassium monopersulfate triple salt 、 caesium carbonate 作用下， 以 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 为溶剂， 以87 %的产率得到5-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-3-(3-(pyridin-2-ylmethyl)-1H-indol-5-yl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine
  参考文献：
  名称：

  用 α-杂芳基取代的甲醇对吲哚进行 C3-官能化

  摘要：

  不含过渡金属的 Cs 2 CO 3 /Oxone® 介导的吲哚 C3 烷基化反应以中等至高产率进行，可产生多种 C4-C7 官能化吲哚，适用于 2-、3- 和 4-羟甲基吡啶及相关化合物缺电子杂环，允许新型后期药物功能化。初步机理研究支持氢自转移型链式过程，首先将醇氧化成相应的醛，然后缩合成吲哚，并从另一当量的伯醇进行还原/氢化物传递。

  DOI：

  10.1039/d3ob01432k
• 作为产物：
  描述：

  5-溴-3-碘-7-氮杂吲哚 在 甲醇 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 sodium hydride 、 sodium carbonate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 、 mineral oil 为溶剂， 反应 15.58h， 生成 3-(1H-吲哚-5-基)-5-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶
  参考文献：
  名称：

  用 α-杂芳基取代的甲醇对吲哚进行 C3-官能化

  摘要：

  不含过渡金属的 Cs 2 CO 3 /Oxone® 介导的吲哚 C3 烷基化反应以中等至高产率进行，可产生多种 C4-C7 官能化吲哚，适用于 2-、3- 和 4-羟甲基吡啶及相关化合物缺电子杂环，允许新型后期药物功能化。初步机理研究支持氢自转移型链式过程，首先将醇氧化成相应的醛，然后缩合成吲哚，并从另一当量的伯醇进行还原/氢化物传递。

  DOI：

  10.1039/d3ob01432k

文献信息

• Discovery of a series of 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds as potent TNIK inhibitors
  作者：Bowen Yang、Qian Wu、Xiajuan Huan、Yingqing Wang、Yin Sun、Yueyue Yang、Tongchao Liu、Xin Wang、Lin Chen、Bing Xiong、Dongmei Zhao、Zehong Miao、Danqi Chen

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127749

  日期：2021.2

  In an in-house screening, 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine scaffold was found to have high inhibition on TNIK. Several series of compounds were designed and synthesized, among which some compounds had potent TNIK inhibition with IC50 values lower than 1 nM. Some compounds showed concentration-dependent characteristics of IL-2 inhibition. These results provided new applications of TNIK inhibitors and new prospects

  在内部筛选中，发现1 H-吡咯并[2,3- b ]吡啶支架对TNIK具有高度抑制作用。设计并合成了一系列化合物，其中一些化合物具有强的TNIK抑制作用，IC 50值低于1 nM。一些化合物表现出浓度依赖性的IL-2抑制特性。这些结果提供了TNIK抑制剂的新应用以及TNIK作为药物靶标的新前景。
• [EN] COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR SUPPRESSING TOXIC ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS<br/>[FR] COMPOSÉS, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS POUR SUPPRIMER UN STRESS TOXIQUE DU RÉTICULUM ENDOPLASMIQUE
  申请人：UNIV COLUMBIA

  公开号：WO2019169306A1

  公开（公告）日：2019-09-06

  The present invention provides, inter alia, a compound having the structure (I). Also provided are compositions containing a pharmaceutically acceptable carrier and one or more compounds according to the present invention. Further provided are methods for treating or ameliorating the effects of a disorder in a subject, methods of suppressing the toxicity of endoplasmic reticulum (ER) stress in a subject, methods of treating or ameliorating the effects of a disease involving axon degeneration in a subject, and methods for treating or ameliorating the effects of a neurodegenerative disease.

  本发明提供了具有结构（I）的化合物。还提供了包含药用辅料和一种或多种根据本发明的化合物的组合物。此外，还提供了治疗或改善受试者疾病影响的方法，抑制受试者内质网（ER）应激毒性的方法，治疗或改善涉及轴突变性的疾病影响的方法，以及治疗或改善神经退行性疾病影响的方法。
• [EN] MIXED LINEAGE KINASE INHIBITORS FOR HIV/AIDS THERAPIES<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASE DE LIGNAGE MIXTE POUR DES THÉRAPIES POUR LE VIH/SIDA
  申请人：UNIV ROCHESTER

  公开号：WO2014085795A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  Disclosed are methods for treating an individual infected with a retrovirus that comprise administering to the individual effective amounts of a mixed lineage kinase inhibitor and antiretroviral drug. In further aspects, disclosed are methods for treating an individual infected with a retrovirus that comprises administering an antiretroviral drug formulated into a crystalline nanoparticle comprising a surfactant, and a MLK inhibitor. Still further disclosed are methods for treating an individual infected with a retrovirus that comprises administering a composition comprising both an antiretroviral and MLK inhibitor formulated into a crystalline nanoparticle, which comprises a surfactant. Still further disclosed are compositions that comprise an antiretroviral drug, a MLK inhibitor, and a surfactant, wherein the composition is a crystalline nanoparticle. Compostions comprising MLK inhibitors with other drugs in nanoparticulate form, and methods of there use, are also disclosed.

  揭示了治疗感染逆转录病毒的个体的方法，包括向个体施用有效量的混合谱系激酶抑制剂和抗逆转录病毒药物。此外，还揭示了治疗感染逆转录病毒的个体的方法，包括向个体施用配制成含有表面活性剂的结晶纳米粒子的抗逆转录病毒药物，以及MLK抑制剂。进一步揭示了治疗感染逆转录病毒的个体的方法，包括向个体施用包含抗逆转录病毒和MLK抑制剂的组合物，该组合物配制成含有表面活性剂的结晶纳米粒子。还揭示了包含抗逆转录病毒药物、MLK抑制剂和表面活性剂的组合物，其中该组合物是结晶纳米粒子。还揭示了包含MLK抑制剂与其他药物在纳米粒形式中的组合物，以及其使用方法。
• [EN] RNA-BINDING PROTEIN MULTIMERIZATION INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA MULTIMÉRISATION DE PROTÉINE DE LIAISON À L'ARN ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：UAB RES FOUND

  公开号：WO2021216757A1

  公开（公告）日：2021-10-28

  This disclosure provides compounds that inhibit RNA-binding proteins, such as Human antigen R protein (HuR). The compounds described herein have a high affinity for HuR multimers and inhibit the pathological processes that promote cancer and inflammation. The compounds are highly water-soluble and have good biodistribution for both systemic and central nervous system disease processes. The compounds provide a unique therapeutic option for disease processes related to neoplastic progression or acute or chronic inflammation.

  本公开提供了抑制RNA结合蛋白的化合物，例如人类抗原R蛋白（HuR）。本文描述的化合物对HuR多聚体具有高亲和力，并抑制促进癌症和炎症的病理过程。这些化合物具有高水溶性，并且在全身和中枢神经系统疾病过程中具有良好的生物分布。这些化合物为与肿瘤进展或急性或慢性炎症相关的疾病过程提供了独特的治疗选择。
• MLK INHIBITORS AND METHODS OF USE
  申请人：Gelbard Harris A.

  公开号：US20120053175A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  Provided are compounds having an inhibitory effect on Mixed Lineage Kinases. Also provided are pharmaceutical compositions, methods of preparing the compounds, synthetic intermediates, and methods of using the compounds, independently or in combination with other therapeutic agents, for treating diseases and conditions which are affected by Mixed Lineage Kinase inhibition. Also provided are methods of treatment of neuropsychiatric disorders which comprise the inhibition of Mixed Lineage Kinases.

  本文提供了对混合谱系激酶具有抑制作用的化合物。还提供了药物组合物、化合物制备方法、合成中间体和使用这些化合物的方法，这些方法可以独立地或与其他治疗剂联合使用，用于治疗受混合谱系激酶抑制影响的疾病和状况。同时，还提供了通过抑制混合谱系激酶来治疗神经精神障碍的方法。