GW9508 是一种有效的选择性 G 蛋白偶联受体 FFA1 (GPR40) 和 GPR40 激动剂,其 pEC50 值分别为 7.32 和 5.46。相对于 GPR120,GW9508 对 GPR40 的选择性约为 100 倍,并且对其他 GPCR、激酶、蛋白酶、整联蛋白和 PPAR 没有活性。它是一种葡萄糖敏感性胰岛素促分泌剂及 ATP 敏感性钾 (KATP) 通道开放剂,具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用。
靶点GW9508 可刺激表达 GPR40(pEC50 为 7.32)或 GPR120(pEC50 为 5.46)的 HEK-293 细胞中细胞内 Ca2+ 的动员,但在未表达这些受体的 HEK-293 父系细胞线中没有此作用。在高葡萄糖水平 (25 mM) 下,GW9508 浓度依赖性地增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌(pEC50 为 6.14)。与仅含 25 mM 葡萄糖相比,在存在 20 μM GW9508 的情况下,胰岛素分泌增加了 1.52 倍。当葡萄糖浓度增加时,GW9508 (10 μM) 对 MIN6 细胞胰岛素分泌的增强作用显著提高。
此外,GW9508 能以 PT 敏感的方式抑制 CCL17 和 CCL5 的表达,并通过 RNA 干扰下调 GPR40 后其抑制效应消失。GW9508 还能抑制 TNF-α 和 IFN-γ 诱导 HaCaT 细胞中的 IL-11、IL-24 和 IL-33 表达,以及抑制正常人类表皮角质形成细胞中 CCL5 和 CXCL10 的产生。
体内研究通过将 GW9508 (200 μM) 涂抹于皮肤,在反复使用抗原模型(BALB/c 和 C57BL/6 小鼠)中的耳肿胀和接触性超敏反应中进行抑制。GW9508 下调了 CCL5 和 CXCL10 的表达。
用途GW9508 是一种 GPR40 完全激动剂,用于调节大鼠血糖水平,并可用于治疗 2 型糖尿病。它也是一种选择性和强效的 GPR120 激动剂,由于 GPR120 能够介导 GLP-1 分泌、胰岛素敏感化和抗肥胖作用,因此也可用于治疗 2 型糖尿病。