3-(4-氯-2-氟苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺 | 1229236-86-5

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 酪氨酸蛋白激酶/信号转导子和转录活化子抑制剂(JAK/STAT)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 3-(4-氯-2-氟苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺
• 中文别名: 图卡替尼；盐酸巴多昔芬
• 英文名称: 3-(4-chloro-2-fluorobenzyl)-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(morpholino-methyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
• 英文别名: 3-(4-chloro-2-fluorobenzyl)-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(morpholinomethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine；gandotinib；LY-2784544；LYS2784544；LY2784544；3-[(4-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(morpholin-4-ylmethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine
• CAS: 1229236-86-5
• 化学式: C₂₃H₂₅ClFN₇O
• 分子量: 469.949
• InChiKey: SQSZANZGUXWJEA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.45
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.5 mg/mL；不溶于水；温和加热和超声处理下，EtOH 中浓度≥5.65 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  83.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

简介

Gandotinib (LY2784544) 是一种有效的JAK2抑制剂，IC50值为3 nM。它对JAK2 V617F的作用尤为有效，并且比作用于JAK1和JAK3的选择性高8倍和20倍。

生物活性

Gandotinib (LY2784544) 作为一种有效的JAK2抑制剂，IC50值为3 nM。它对JAK2 V617F的作用尤为有效，并且比作用于JAK1和JAK3的选择性高8倍和20倍。该药物已进入二期临床试验。

靶点

目标	值
JAK2 (V617F)	0.245 nM (Ki)
JAK2	0.288 nM (Ki)
JAK2	3 nM（细胞自由测定）
FLT3	4 nM
JAK1	19.8 nM

体外研究

LY2784544也抑制IL-3激活的野生型JAK2，IC50值为2.26 µM。在增殖实验中，LY2784544对JAK2 V617F驱动的细胞具有抗增殖活性，其IC50值为68 nM；而作用于野生型JAK2驱动的细胞时，其IC50值为1356 nM；在作用于JAK3驱动的细胞时，其IC50值为940 nM。

体内研究

LY2784544显著抑制Ba/F3-JAK2 V617F-GFP移植瘤中的STAT5磷酸化，有效剂量阈值 (TED50) 为12.7 mg/kg。在JAK2 V617F诱导的MPN模型中，LY2784544作用于Ba/F3-JAK2 V617F-GFP肿瘤时也降低肿瘤负担，口服处理后TED50为13.7 mg/kg。此外，LY2784544口服作用于SCID小鼠脾脏，对CD71/Ter119阳性红系祖细胞没有显著作用效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(4-氯-2-氟苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 1.5h， 以100%的产率得到3-(4-chloro-2-fluorobenzyl)-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(morpholinomethyl)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-amine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  AMINO PYRAZOLE COMPOUND

  摘要：

  本发明提供了一种氨基吡唑化合物，可用于治疗慢性骨髓增生性疾病和各种癌症，例如胶质母细胞瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌和白血病。

  公开号：

  US20100152181A1
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮 在 三乙基硅烷 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 bis(acetylacetonate)oxovanadium 、 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 、 三氟乙酸 、 sodium bromide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 138.5h， 生成 3-(4-氯-2-氟苄基)-2-甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-8-(吗啉甲基)咪唑并[1,2-b]吡嗪-6-胺
  参考文献：
  名称：

  JAK2抑制剂LY2784544的开发与实用合成

  摘要：

  描述了JAK2抑制剂LY2784544的实用合成的路线选择和工艺研究与开发。第一代合成路线与发现苄基胺部分衍生化所使用的合成路线相似，共计14个总步骤，并且拥有数个步骤，这些步骤需要大规模开发才能大规模生产。路线选择的考虑导致了修饰的合成，该合成利用新颖的钒催化的碳-碳键形成芳基化反应掺入关键的苄基吗啉部分。用于掩蔽氨基吡唑单元的保护基由PMB修饰为叔-丁基，导致路线的总长度大大减少。这两个主要变化导致了八步合成，比第一代合成短了六步。在中试工厂中，按新的合成工艺规模生产，可以在GMP条件下以高收率和高纯度生产> 100 kg的LY2784544。描述了包括钒催化的CC键形成方法，酮还原性脱氧和钯催化的胺化在内的整体发展。

  DOI：

  10.1021/op200229j

文献信息

• [EN] IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZIN-6-AMINE DERIVATIVES AS KINASE JAK-2 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS D'IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZIN-6-AMINE UTILISABLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE JAK2
  申请人：CELON PHARMA SA

  公开号：WO2014020531A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  A compound represented by the general formula (I) wherein R1represents H or C1-C4 alkyl; R2 represents phenyl substituted with one or two substituents selected from the group consisting of halogen atom and OC1-C4 alkyl;R3 represents phenyl or 5 to 10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl having from 1 to 4 ring heteroatoms selected from the group consisting of N, S, and O, which can be unsubstituted or substituted with a substituent selected from halogen atom, C1-C4-alkyl, and -C(O)O-C1-C4 -alkyl; and X represents –CH2-group or carbonyl-C(O)-group;and their acid addition salts;with the exclusion of 3-(4-chloro-2-fluorobenzyl)-2-methyl-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-8-(morpholinomethyl)-imidazo[1,2-b]pyridazine-6-amine and its salts. The compounds are JAK2 inhibitors and are useful as medicaments, especially for treating proliferative disorders and cancer diseases

  通用式（I）所代表的化合物，其中R1代表H或C1-C4烷基；R2代表苯基，其上取代基可为卤原子和OC1-C4烷基中选择的一个或两个取代基；R3代表苯基或含有1至4个来自N、S和O的环异原子的5至10元杂环或双环杂环，可以未取代或取代为卤原子、C1-C4-烷基和-C（O）O-C1-C4-烷基中选择的取代基；X代表-CH2-基团或羰基-C（O）-基团；以及它们的酸盐；不包括3-（4-氯-2-氟苄基）-2-甲基-N-（5-甲基-1H-吡唑-3-基）-8-（吗啉甲基）-咪唑并[1,2-b]吡啶并[1,2-b]吡啶-6-胺及其盐。这些化合物是JAK2抑制剂，可用作药物，特别用于治疗增殖性疾病和癌症。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR AND/OR A CDK 4/6 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE LA BTK, D'UN INHIBITEUR DE LA PI3K, D'UN INHIBITEUR DE LA JAK-2 ET/OU D'UN INHIBITEUR DE LA CDK 4/6
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024232A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ, a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a cyclin-dependent kinase- 4/6 (CDK4/6) inhibitor, and/or a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor are described. In certain embodiments, the invention includes therapeutic combinations of a cyclin-dependent kinase-4/6 (CDK4/6) inhibitor and a BTK inhibitor, a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a JAK-2, PI3K-δ, and BTK inhibitor.

  描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂，和/或一种Bruton氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。在某些实施例中，该发明包括细胞周期依赖性激酶-4/6（CDK4/6）抑制剂和BTK抑制剂的治疗组合，PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂，JAK-2和BTK抑制剂，以及JAK-2、PI3K-δ和BTK抑制剂的治疗组合。
• [EN] THERAPEUTIC COMBINATIONS OF A BTK INHIBITOR, A PI3K INHIBITOR, A JAK-2 INHIBITOR, AND/OR A BCL-2 INHIBITOR<br/>[FR] COMBINAISONS THÉRAPEUTIQUES D'UN INHIBITEUR DE BTK, D'UN INHIBITEUR DE PI3K, D'UN INHIBITEUR DE JAK-2, ET/OU D'UN INHIBITEUR DE BCL-2
  申请人：ACERTA PHARMA BV

  公开号：WO2016024230A1

  公开（公告）日：2016-02-18

  Therapeutic combinations of a phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibitor, including PI3K inhibitors selective for the γ- and δ-isoforms and selective for both γ- and δ-isoforms (PI3K-γ,δ, PI3K-γ, and PI3K-δ), a Janus kinase-2 (JAK-2) inhibitor, a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, and/or a B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitor are described. In some embodiments, the invention provides therapeutic combinations of a PI3K-δ inhibitor and a BTK inhibitor, a JAK-2 and a BTK inhibitor, and a BCL-2 and BTK inhibitor.

  本发明描述了磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂的治疗组合，包括选择性作用于γ-和δ-异构体以及同时选择性作用于γ-和δ-异构体（PI3K-γ,δ, PI3K-γ和PI3K-δ）的PI3K抑制剂，一种Janus激酶-2（JAK-2）抑制剂，一种Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，和/或一种B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂。在一些实施例中，本发明提供了PI3K-δ抑制剂和BTK抑制剂、JAK-2和BTK抑制剂、以及BCL-2和BTK抑制剂的治疗组合。
• Amino pyrazole compound
  申请人：Eli Lilly and Company

  公开号：US07897600B2

  公开（公告）日：2011-03-01

  The present invention provides amino pyrazole compounds useful in the treatment of chronic myeloproliferative disorders and various cancers, e.g., glioblastoma, breast cancer, multiple myeloma, prostate cancer, and leukemias.

  本发明提供了氨基吡唑化合物，可用于治疗慢性骨髓增生性疾病和各种癌症，例如胶质母细胞瘤、乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌和白血病。
• METHOD FOR TREATING IMMUNE TOXICITIES INDUCED BY IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS
  申请人：Assistance Publique Hôpitaux de Paris

  公开号：EP3944859A1

  公开（公告）日：2022-02-02

  The invention relates to the use of a JAK inhibitor for treating or preventing adverse events in patient treated with an immune checkpoint inhibitor, or for treating cancer in combination with an immune checkpoint inhibitor.

  本发明涉及使用JAK抑制剂治疗或预防接受免疫检查点抑制剂治疗的患者的不良反应，或与免疫检查点抑制剂联合治疗癌症。