linsitinib | 867160-72-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: linsitinib
• 英文别名: OSI-906；3-[8-amino-1-(2-phenylquinolin-7-yl)imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methylcyclobutan-1-ol
• CAS: 867160-72-3；867160-71-2
• 化学式: C₂₆H₂₃N₅O
• 分子量: 421.502
• InChiKey: PKCDDUHJAFVJJB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >175°C (dec.)
• 密度：
  1.39
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 30 mg/ml）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  89.3
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

生物活性

Linsitinib (OSI-906)是一种选择性IGF-1R抑制剂，在无细胞试验中IC50为35 nM；对InsR的抑制作用适中，IC50为75 nM，对Abl、ALK、BTK、EGFR、FGFR1/2、PKA等没有抑制活性。Phase 3。

靶点

Target	Value
IGF-1R (Cell-free assay)	35 nM
Insulin Receptor (Cell-free assay)	75 nM
IRR (Cell-free assay)	75 nM

体外研究

OSI-906 抑制IGF-IR自磷酸化和下游信号蛋白AKT、ERK1/2和S6激酶的激活，IC50为0.028到0.13 μM。OSI-906通过与C-螺旋相互作用而使靶点蛋白形成中间结构形态。OSI-906作用于肝脏微粒体，具有良好的代谢稳定性。OSI-906浓度为1μM时，完全抑制IR 和IGF-IR磷酸化。OSI-906抑制一些肿瘤细胞系增殖，包括非小细胞肺癌和结肠直肠癌(CRC)肿瘤细胞系，EC50为0.021到0.810 μM。

体内研究

OSI-906 作用于IGF-IR驱动的移植瘤鼠模型，抑制肿瘤生长。按75 mg / kg剂量处理导致100% TGI和55% 衰退；按25 mg/kg剂量处理导致60% TGI，没有衰退。OSI-906处理犬、大鼠和小鼠，诱导不同的消除半衰期，分别为1.18 小时、2.64小时 和2.14小时。OSI-906按不同剂量单独处理给药雌性Sprague-Dawley 大鼠和雌性CD-1小鼠，每天一次，V_max值与OSI-906 剂量不成比例。OSI-906 按25 mg/kg剂量处理12天，提高血糖值。按75 mg/kg剂量单独处理IGF-IR-驱动的人全长人类IGF-IR (LISN)移植鼠模型，在4 和24小时间最大程度抑制IGF-IR磷酸化(80%)，血浆药物浓度为26.6-4.77 μM。OSI-906 按60 mg/kg剂量单独作用于NCI-H292 移植鼠，处理2、4、24小时，抑制糖吸收；OSI-906 作用于NCI-H292移植鼠模型，抑制肿瘤生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  3-[8-chloro-1-(2-phenyl-quinolin-7-yl)-imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]-1-methyl-cyclobutanol 生成 linsitinib
  参考文献：
  名称：

  6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂

  摘要：

  本发明涉及6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂。本发明公开式(I)的化合物及其可药用盐(其中X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、R 1 和Q 1 如本文中定义的)抑制IGF-1R酶并且可用于治疗和/或预防过度增生性疾病如癌症、炎症、银屑病、过敏症/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统的疾病和状况。

  公开号：

  CN102924458A

文献信息

• [EN] 6,6-BICYCLIC RING SUBSTITUTED HETEROBICYCLIC PROTEIN KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA PROTEINE KINASE HETEROBICYCLIQUES A SUBSTITUTION DE NOYAU BICYCLIQUE 6,6
  申请人：OSI PHARM INC

  公开号：WO2005097800A1

  公开（公告）日：2005-10-20

  Compounds of the formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein XI, X2, X3, X4, X5, X6, X7, R1, and Q1 are defined herein, inhibit the IGF-1R enzyme and are useful for the treatment and/or prevention of hyperproliferative diseases such as cancer, inflammation, psoriasis, allergy/asthma, disease and conditions of the immune system, disease and conditions of the central nervous system.

  该式(I)的化合物及其药用可接受的盐，其中XI、X2、X3、X4、X5、X6、X7、R1和Q1在此处定义，抑制IGF-1R酶，可用于治疗和/或预防高增殖性疾病，如癌症、炎症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统疾病和疾病及中枢神经系统疾病和状况。
• FUSED PYRIMIDINE COMPOUNDS AND USE THEREOF
  申请人：MEDIVATION TECHNOLOGIES, INC.

  公开号：US20140179668A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  Fused pyrimidine compounds as kinase inhibitors, such as multi-kinase inhibitors, are provided. Fused pyrimidine compounds as IGF-IR inhibitors are provided. The compounds may be used in a method of treating cancer. Pharmaceutical compositions containing a fused pyrimidine compound and a pharmaceutically acceptable carrier are also provided, as are kits containing a fused pyrimidine compound or salt thereof and instructions for use, e.g., in a method of treating cancer.

  提供了融合嘧啶化合物作为激酶抑制剂，如多激酶抑制剂。提供了融合嘧啶化合物作为IGF-IR抑制剂。这些化合物可用于治疗癌症的方法。还提供了含有融合嘧啶化合物和药用载体的药物组合物，以及含有融合嘧啶化合物或其盐和使用说明的试剂盒，例如用于治疗癌症的方法。
• ANTIPROLIFERATIVE COMPOUNDS AND SECOND ACTIVE AGENTS FOR COMBINED USE
  申请人：Celgene Corporation

  公开号：US20200215060A1

  公开（公告）日：2020-07-09

  Provided herein are methods of using 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in combination with a second active agent for treating, preventing or managing multiple myeloma. The second active agent is one or more of a BTK inhibitor, an mTOR inhibitor, a PIM inhibitor, an IGF-1R inhibitor, an MEK inhibitor, an XPO1 inhibitor, a DOT1L inhibitor, an EZH2 inhibitor, a JAK2 inhibitor, a BRD4 inhibitor, a PLK 1 inhibitor, an NEK2 inhibitor, an AURKB inhibitor, a BIRC5 inhibitor, a BET inhibitor, or a DNA methyltransferase inhibitor.

  本文提供了使用4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苯甲腈，或其对映体、对映体混合物、互变异构体或其药学上可接受的盐，与第二活性剂结合用于治疗、预防或管理多发性骨髓瘤的方法。第二活性剂是BTK抑制剂、mTOR抑制剂、PIM抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、XPO1抑制剂、DOT1L抑制剂、EZH2抑制剂、JAK2抑制剂、BRD4抑制剂、PLK1抑制剂、NEK2抑制剂、AURKB抑制剂、BIRC5抑制剂、BET抑制剂或DNA甲基转移酶抑制剂中的一个或多个。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF THE COMPOUND OSI - 906<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DU COMPOSÉ OSI-906
  申请人：OSI PHARMACEUTICALS LLC

  公开号：WO2012016095A1

  公开（公告）日：2012-02-02

  Process for preparing the tyrosine kinase inhibitor OSI-906 comprises coupling Compound (2) with Compound (6) under specified conditions.

  制备酪氨酸激酶抑制剂OSI-906的过程包括在特定条件下将化合物（2）与化合物（6）偶联。
• 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
  申请人：OSI制药有限责任公司

  公开号：CN102924458A

  公开（公告）日：2013-02-13

  本发明涉及6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂。本发明公开式(I)的化合物及其可药用盐(其中X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 7 、R 1 和Q 1 如本文中定义的)抑制IGF-1R酶并且可用于治疗和/或预防过度增生性疾病如癌症、炎症、银屑病、过敏症/哮喘、免疫系统的疾病和状况、中枢神经系统的疾病和状况。