盐酸考尼伐坦 | 168626-94-6

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 血管紧张素转化酶及受体抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 盐酸考尼伐坦
• 中文别名: N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐
• 英文名称: conivaptan hydrochloride
• 英文别名: N-{4-[(2-methyl-4,5-dihydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6(1H)-yl)carbonyl]phenyl}biphenyl-2-carboxamide monohydrochloride；YM087；vaprisol；hydron;N-[4-(2-methyl-4,5-dihydro-3H-imidazo[4,5-d][1]benzazepine-6-carbonyl)phenyl]-2-phenylbenzamide;chloride
• CAS: 168626-94-6
• 化学式: C₃₂H₂₆N₄O₂*ClH
• 分子量: 535.045
• InChiKey: BTYHAFSDANBVMJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >250°
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.93
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  78.1
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P201,P202,P280,P308+P313,P405,P501
• 危险性描述：
  H361

制备方法与用途

药理作用

盐酸考尼伐坦是一种非肽类双重血管加压素受体抑制剂，对精氨酸加压素（AVP）的V1a和V2受体均有作用。它主要用于治疗血容量正常的低钠血症患者，特别是那些伴发于抗利尿激素异常分泌综合征、甲状腺功能减退、肾上腺功能减退或肺部疾病的住院病人。

2005年12月29日，美国食品与药品管理局（FDA）批准日本Astellas制药美国分公司生产的盐酸考尼伐坦注射剂（商品名：VAPRISOL），用于治疗住院患者的低钠血症静脉注射治疗。Vaprisol是第一个专门针对低血钠的药物，当身体中的血钠水平明显低于正常值时会潜在威胁生命；FDA同时批准了其用于治疗高容量性低钠血症。

Astellas正积极与FDA联系，努力争取获得将Vaprisol应用于临床治疗高容量性低钠血症的批文。在美国每年约有4%的住院患者受到这种疾病困扰。尽管许多低钠血症患者的症状并不明显，但严重时会导致脑水肿、呼吸停止甚至死亡。癌症、甲状腺功能减退及使用某些药物（如某些抗抑郁药）等都可能导致全身体液增加而钠不增加，从而引发低钠血症。

药代动力学

盐酸考尼伐坦是V1a和V2受体的双重抑制剂，在体外实验中显示与这两种受体有极强的亲和力（纳摩尔级）。其药理机制主要是通过肾脏集合管顶膜中的水通道上的V2受体来介导精氨酸加压素效应。

在体内，盐酸考尼伐坦广泛结合于血浆蛋白，在10～1000ng/mk浓度范围内，其血浆蛋白结合率可达99%。它仅通过细胞色素P450同功酶CYP3A4代谢，并且已发现有四种代谢产物。研究显示，静脉注射（10mg）或口服（20mg）后，盐酸考尼伐坦的粪排泄率约为83%，尿排泄率约为12%。与肾功能正常的患者相比，肾功能减退（CrCl<60mk/min）患者的药时曲线下面积（AUC）高约80%。

生物活性

盐酸考尼伐坦是一种非肽类抗利尿激素抑制剂（加压素受体拮抗剂）。

靶点

Target	Value
Vasoactive	Vasopressin
Pressor	Receptor 1
Vasoactive	Vasopressin
Pressor	Receptor 2

体内研究

在心肌梗塞和假手术组大鼠中，Conivaptan（0.03,0.1和0.3毫克/千克，静脉注射）剂量依赖性地增加尿量并降低尿渗透压。在心肌梗死大鼠中，Conivaptan显著降低了右心室收缩压、左室舒张末压、肺/体重比及右心房压力。同时，它还显著增加了dP/dt（最大）/左心室压力。处理结束时，V(1a)/V(2)-AVP受体拮抗剂处理的肝硬化大鼠不显示低钠血症或低渗性。

在狗中，Conivaptan（0.01至0.1毫克/千克，静脉注射）施加了剂量依赖性的利尿作用，并且以剂量依赖的方式（0.003至0.1毫克/千克，静脉注射）抑制外源性加压素的升压作用。在最高剂量（0.1毫克/千克，静脉注射）时几乎完全阻止了外源性加压素引起的血管收缩。

Conivaptan显著改善心脏功能，从左心室dP/dt最大值、心输出量和中风体积可以证明。在充血性心脏衰竭的狗中，Conivaptan（0.1毫克/千克，静脉注射）可减少前后负荷，通过降低左心室舒张末期压力和总外周血管阻力可以看出。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  二氢-3-(异十二碳烯基)呋喃-2,5-二酮 在 氯化亚砜 、 N,N-二甲基苯胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 乙醇-D1 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 盐酸考尼伐坦
  参考文献：
  名称：

  合成2-甲基-1,4,5,6-四氢咪唑并[4,5- d ] [1]苯并ze庚因一水合物和4-[（（联苯基-2-基羰基）氨基]苯甲酸的可扩展方法：两个新的合成AVP拮抗剂Conivaptan盐酸盐的关键中间体

  摘要：

  已经开发了双血管加压素受体拮抗剂盐酸康尼普坦的多千克合成方法。该方法依赖于在过程的最后阶段引入操作简单的化学物质，此时通过结晶分离的两个关键中间体发生反应以组装最终分子。已经开发了用于合成第一关键胺水合物中间体的三阶段序列，并且在此描述了原始方法的修改。在确定通往“侧链”前体分子（这是第二个关键中间体）的最终途径方面，已经进行了重大的战略改进。这些进展围绕未保护的氨基苯甲酸的酰化作用和随后的4-[（（联苯基-2-基羰基羰基）氨基]苯甲酸的高产率伸缩方法。

  DOI：

  10.1021/op050061n

文献信息

• BICYCLIC COMPOUNDS AND USE AS ANTIDIABETICS
  申请人：Fang Jing

  公开号：US20100029650A1

  公开（公告）日：2010-02-04

  The present invention relates to novel compounds that are useful in the treatment of metabolic disorders, particularly type II diabetes mellitus and related disorders, and also to the methods for the making and use of such compounds.

  本发明涉及一种新型化合物，该化合物在治疗代谢性疾病，特别是Ⅱ型糖尿病及相关疾病方面具有用途，并且还涉及制备和使用这种化合物的方法。
• 一种盐酸考尼伐坦的制备方法
  申请人：山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司

  公开号：CN106317060B

  公开（公告）日：2019-02-15

  本发明公开了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，以苯胺(化合物1)为原料，经酰胺化、烷基化、傅克酰基化、硝基还原、酰胺化、α‑氯代、环化、成盐反应得到盐酸考尼伐坦；本发明采用廉价易得的苯胺为起始原料，酰胺化过程避免了使用酰氯等有毒物质。全新的合成路线使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步的反应条件温和，操作简单，收率和纯度高，对环境友好，生产成本大大降低，适合工业化生产。
• [EN] CONJUGATES OF HETEROAROMATIC NITROGEN-COMPRISING COMPOUNDS<br/>[FR] CONJUGUÉS DE COMPOSÉS HÉTÉROAROMATIQUES CONTENANT DE L'AZOTE
  申请人：ASCENDIS PHARMA AS

  公开号：WO2020254606A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  The present invention relates to conjugates of ΤΓ-electron-pair-donating heteroaromatic nitrogen-comprising drugs and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising said conjugates and the use of said conjugates as medicaments.

  本发明涉及ΤΓ-电子对供体杂芳氮含药物及其药用盐的结合物，包括所述结合物的药物组合物以及将所述结合物用作药物的用途。
• [EN] FUSED BENZAZEPINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE SAME<br/>[FR] DERIVE DE BENZAZEPINE DE FUSION ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE RENFERMANT CE DERIVE
  申请人：YAMANOUCHI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：WO1995003305A1

  公开（公告）日：1995-02-02

  (EN) A nitrogenous aromatic 5-membered fused benzazepine derivative represented by general formula (I) and useful as an arginine vasopressin antagonist, a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing the same as the active ingredient wherein B represents a nitrogenous aromatic 5-membered ring that may be substituted, has at least one nitrogen atom and may further have one oxygen or sulfur atom; R1 and R2 represent each independently hydrogen, halogen, lower alkyl, amino which may be substituted by lower alkyl, or lower alkoxy; A represents a single bond or -NHCO-(CR3R4)n-; n represents an integer of 0 to 3; R3 and R4 represent each independently hydrogen or lower alkyl, provided R3 and R4 may be combined together to form a C2-C7 alkylene; and C represents an optionally substituted benzene ring.(FR) Dérivé de benzazépine de fusion à 5 éléments aromatiques azotés, représenté par la formule générale (I), utile comme antagoniste de l'arginine-vasopressine, ou sel de ce dérivé et composition pharmaceutique renfermant ce dérivé comme principe actif. Dans cette formule B représente une liaison à 5 éléments aromatiques azotés pouvant être substitués et comportant au moins un atome d'azote et, éventuellement, un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R1 et R2 représente chacun indépendamment hydrogène, halogène, alkyle inférieur, amino pouvant être substitué par alkyle inférieur, ou alkoxy inférieur; A représente une liaison unique ou -NHCO-(CR3R4)n-; n représente un entier de 0 à 3; R3 et R4 représente chacun indépendamment hydrogène ou alkyle inférieur, sous réserve que R3 et R4 puissent être combinés ensemble pour former C2-C7 alkylène; et C représente une liaison benzènique facultativement substituée.

  一种含氮芳香5元融合苯并噻唑衍生物，通式表示为(I)，可用作精氨酸加压素拮抗剂，其盐以及含有其作为活性成分的药物组合物。其中，B代表一种含氮芳香5元环，可以被取代，至少有一个氮原子，可能还有一个氧原子或硫原子；R1和R2分别独立表示氢、卤素、低烷基、氨基（可以被低烷基取代）或低烷氧基；A表示单键或-NHCO-(CR3R4)n-；n表示0到3的整数；R3和R4分别独立表示氢或低烷基，但R3和R4可以组合成C2-C7烷基；C表示可选取代的苯环。
• Condensed benzazepine derivative and pharmaceutical composition thereof
  申请人：Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US05723606A1

  公开（公告）日：1998-03-03

  This invention relates to nitrogen-containing aromatic 5-membered ring-condensed benzazepine derivatives represented by the general formula (I) ##STR1## (symbols in the formula have the following meanings; ring B: a nitrogen-containing aromatic 5-membered ring having at least 1 nitrogen atom and optionally one oxygen or sulfur atom, which may optionally have substituent(s), R.sup.1 and R.sup.2 : these may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, an amino group which may optionally be substituted by lower alkyl group(s), or a lower alkoxy group, A: a single bond; a group represented by the formula --NHCO--(CR.sup.3 R.sup.4).sub.n --, n: 0 or an integer of from 1 to 3, R.sup.3 and R.sup.4 : these may be the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group (provided that R.sup.3 and R.sup.4 may together form a lower alkylene group having 2 to 7 carbon atoms), and ring C: a benzene ring which may optionally have substituent(s)) and salts thereof; to pharmaceutical compositions which contain these compounds as an active ingredient and to intermediates which are useful in synthesizing these compounds. The compounds of this invention are useful as arginine vasopressin antagonists.

  本发明涉及一种氮含量芳香5-成员环缩合苯并吡唑啉衍生物，其由通式（I）表示：##STR1## （式中符号的含义如下；环B：至少有1个氮原子和可选的一个氧或硫原子的氮含量芳香5-成员环，可以选择地具有取代基，R1和R2：它们可以相同，也可以不同，每个代表氢原子，卤素原子，低烷基，可以选择地被低烷基取代的氨基，或低烷氧基，A：单键；由式--NHCO--（CR3R4）n--表示的基团，n：0或1到3的整数，R3和R4：它们可以相同，也可以不同，每个代表氢原子，低烷基（前提是R3和R4可以共同形成具有2到7个碳原子的低烷基烷基），环C：苯环，可以选择地具有取代基）及其盐；以这些化合物为活性成分的药物组合物，以及用于合成这些化合物的中间体。本发明的化合物可用作精氨酸加压素拮抗剂。