3-苯基-2-异恶唑啉-5-乙酸 | 6501-72-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 3-苯基-2-异恶唑啉-5-乙酸
• 英文名称: VGX1027
• 英文别名: 4,5-Dihydro-3-phenyl-5-isoxazoleacetic acid；2-(3-phenyl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid
• CAS: 6501-72-0
• 化学式: C₁₁H₁₁NO₃
• 分子量: 205.213
• InChiKey: MUFJHYRCIHHATF-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  157-158℃
• 溶解度：
  溶于 DMSO（高达 30 mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  15
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  58.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：0-10°C，需存放在惰性气体中，避免与空气接触和加热。

制备方法与用途

生物活性

VGX-1027 (GIT 27) 是一种口服有效的免疫调节剂。在 Phase 1 研究中，该药物表现出显著的效果。

体外研究

VGX-1027 显著抑制了由 IL-1β/IFN-γ 引起的 TNF-α 和亚硝酸盐积累，并通过干扰细胞因子的毒性作用增加了细胞存活率。此外，它还抑制了 CD4+ CD25-T 细胞在体外对肠细菌抗原的增殖反应。

体内研究

VGX-1027 在 NOD 小鼠中阻止了自发性 I 型糖尿病的发展，并且能够抵消由环磷酰胺激发或致糖尿病脾细胞过继转移诱导的糖尿病加速发生。此外，该药物减少了 MLD-STZ 引起的糖尿病的临床信号，并抑制了胰腺病理组织学的变化。在 CD1 小鼠中，VGX-1027 抑制了 DNBS 诱导的结肠炎的发展，表现于临床、组织学以及免疫学方面。此外，在系统性红斑狼疮 (SLE) 的 NZB/NZW F1 模型中，VGX-1027 改善了疾病的症状，提高了存活率，并改善了临床和组织病理学的信号。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-苯基-2-异恶唑啉-5-乙酸 在 硫酸 、 sodium 作用下， 以 正己醇 为溶剂， 反应 3.5h， 生成 (+/-)-5-(2-phenyl-2-oxoethyl)-3-isoxazolidinone
  参考文献：
  名称：

  A Novel Base Promoted Reaction of Methyl 2-Isoxazoline-5-acetates to 5-(2-oxoethyl)-3-isoxazolidinones

  摘要：

  The 5-(2-aryl-2-oxoethyl)-3-isoxazolidinones 3a-e were prepared from the methyl 3-aryl-2-isoxazoline-5-acetates 2a-e and sodium hexanolate in boiling hexanol in yields from 46 to 86%. The reaction conditions were optimized and a mechanism for this reaction is proposed and discussed.

  DOI：

  10.1080/00397919808004297
• 作为产物：
  描述：

  5-(hydroxyimino)-5-phenylpent-1-en-3-yl acetate 在 四(三苯基膦)钯 、 dimethyl sulfide borane 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 39.0h， 生成 3-苯基-2-异恶唑啉-5-乙酸
  参考文献：
  名称：

  钯催化酮肟分子内 O-烯丙基化合成 5-乙烯基-2-异恶唑啉

  摘要：

  已开发出一种通过 Pd 催化的酮肟分子内O-烯丙基化合成 5-乙烯基-2-异恶唑啉的有效方法。该反应涉及 Pd(0) 催化的 π-烯丙基形成，通过离去基团电离或 Pd(II) 催化的烯丙基 C-H 活化，然后是分子内亲核肟氧攻击。这种方法已经通过环氧化、瓦克氧化、交叉复分解、硼氢化-氧化、二羟基化和催化氢化等多种增值产品进行了阐述。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.1c01897
• 作为试剂：
  描述：

  、 N-氯代丁二酰亚胺 、 、 、 vinyl-acetate 、 disodium;carbonate 、 tetrahydrofuran-water 在 乙酸乙酯 、 Brine 、 magnesium sulfate 、 3-苯基-2-异恶唑啉-5-乙酸 、 ethyl acetate heptane 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 3-苯基-2-异恶唑啉-5-乙酸
  参考文献：
  名称：

  COMPOUNDS HAVING IMMUNOMODULATOR ACTIVITY

  摘要：

  化学式为I的化合物，其中I，R1-5分别表示从氢、硝基、氰基、C1-C3烷基、卤素、羧基、氨基、三氟甲基、羟基、C1-C3烷氧基等独立选择的1-5个取代基，X为氢、卤素、N3、SH、=O、=CH2、芳香环（优选为苯环），该芳香环可以选择上述定义的R1-5基团进行取代，或者是氨基、单取代或双取代氨基基团，其中取代基团为C1-C4烷基、苯基或苄基，也可以选择上述定义的R1-5基团进行取代，Y为氢、C1-C4烷基、氨基或者是公式—(CH2)0-1A中的基团，其中A为芳香环（优选为苯环），该芳香环可以选择上述定义的R1-5基团进行取代。但是需要注意的是，当X和Y都为氢时，R1-5不能表示4-羟基或4-烷氧基。这些化合物对于治疗肿瘤坏死因子介导的免疫病理病变以及通过抑制白细胞介素-10（IL-10）治疗或缓解的疾病是有用的。

  公开号：

  US20090042959A1

文献信息

• A Potent Immunomodulatory Compound, (<i>S,R</i>)-3-Phenyl-4,5-dihydro-5-isoxasole Acetic Acid, Prevents Spontaneous and Accelerated Forms of Autoimmune Diabetes in NOD Mice and Inhibits the Immunoinflammatory Diabetes Induced by Multiple Low Doses of Streptozotocin in CBA/H Mice
  作者：Stanislava Stosic-Grujicic、Ivana Cvetkovic、Katia Mangano、Massimo Fresta、Danijela Maksimovic-Ivanic、Ljubica Harhaji、Dusan Popadic、Miljana Momcilovic、Djordje Miljkovic、Joseph Kim、Yousef Al Abed、Ferdinando Nicoletti

  DOI：10.1124/jpet.106.109272

  日期：2007.3

  ( S,R )-3-Phenyl-4,5-dihydro-5-isoxasole acetic acid (VGX-1027) is an isoxazole compound that exhibits various immunomodulatory properties. The capacity of VGX-1027 to prevent interleukin (IL)-1β plus interferon-γ-induced pancreatic islet death in vitro prompted us to evaluate its effects on the development of autoimmune diabetes in preclinical models of human type 1 diabetes mellitus (T1D). Administration of VGX-1027 to NOD mice with spontaneous or accelerated forms of diabetes induced either by injection of cyclophosphamide or by transfer of spleen cells from acutely diabetic syngeneic donors markedly reduced the cumulative incidence of diabetes and insulitis. In addition, VGX-1027 given either i.p. or p.o. to CBA/H mice made diabetic with multiple low doses of streptozotocin successfully counteracted the development of destructive insulitis and hyperglycemia. The animals receiving VGX-1027 exhibited reduced production of the proinflammatory mediators tumor necrosis factor-α, IL-1β, macrophage migration inhibitory factor, and inducible nitric-oxide synthase-mediated nitric oxide generation in both pancreatic islets and peripheral compartments. These results indicate that VGX-1027 probably exerts its antidiabetogenic effects by limiting cytokine-mediated immunoinflammatory events, leading to inflammation and destruction of pancreatic islets. VGX-1027 seems worthy of being considered as a candidate drug in the development of new therapeutic strategies for the prevention and early treatment of T1D.

  ( S,R )-3 -苯基-4,5-二氢-5-异噁唑乙酸（VGX-1027）是一种异噁唑化合物，具有多种免疫调节特性。VGX-1027 能够防止体外白细胞介素（IL）-1β和干扰素-γ诱导的胰岛死亡，这促使我们评估它对人类 1 型糖尿病（T1D）临床前模型中自身免疫性糖尿病发展的影响。通过注射环磷酰胺或转移急性糖尿病合成供体的脾脏细胞诱发自发性或加速型糖尿病的 NOD 小鼠服用 VGX-1027 后，糖尿病和胰岛炎的累积发病率明显降低。此外，对使用多次低剂量链脲佐菌素使其患上糖尿病的 CBA/H 小鼠静脉注射或口服 VGX-1027 可成功抑制破坏性胰岛炎和高血糖的发展。接受 VGX-1027 治疗的动物表现出肿瘤坏死因子-α、IL-1β、巨噬细胞迁移抑制因子和诱导型一氧化氮合酶介导的一氧化氮在胰岛和外周区段的生成减少。这些结果表明，VGX-1027 可能是通过限制细胞因子介导的免疫炎症事件，从而导致炎症和胰岛的破坏来发挥其抗糖尿病作用的。在开发预防和早期治疗 T1D 的新治疗策略时，VGX-1027 似乎值得考虑作为候选药物。
• Compounds having immunomodulator activity
  申请人：Ganial Immunotherapeutics, Inc.

  公开号：US08304442B2

  公开（公告）日：2012-11-06

  Compounds of formula I wherein I, R1-5 represents from one to five substituents independently selected from hydrogen, nitro, cyano, C1-C3-alkyl, halogen, carboxy, amino, trifluoromethyl, hydroxy, C1-C3-alkoxy groups, X is hydrogen, halo, N3, SH, ═O, ═CH2, an aromatic, preferably phenyl, ring optionally substituted by R1-5 groups as defined above, amino, mono- or disubstituted amino groups wherein the substituents are selected from C1-C4 alkyl, phenyl or benzyl groups optionally substituted by R1-5 groups as defined above Y is hydrogen, alkyl C1-C4, amino, or a group of formula —(CH2)0-1A wherein A is an aromatic, preferably phenyl, ring optionally substituted by R1-5 groups as defined above with the proviso that when X and Y are hydrogen, R1-5 cannot represent a 4-hydroxy or 4-alkoxy groups, are useful for the treatment of Tumor Necrosis Factor mediated immunopathological conditions as well as of diseases which may be treated or alleviated by inhibition of Interleukin-10 (IL-10).

  化合物的公式I，其中I，R1-5代表从一个到五个取代基，独立地从氢，硝基，氰基，C1-C3-烷基，卤素，羧基，氨基，三氟甲基，羟基，C1-C3-烷氧基组中选出，X是氢，卤素，N3，SH，═O，═CH2，芳香环，优选为苯环，可选地被上述定义的R1-5基团取代，氨基，单取代或双取代氨基基团，其中取代基从C1-C4烷基，苯基或苄基中选择，可选地被上述定义的R1-5基团取代，Y是氢，C1-C4烷基，氨基，或公式—（CH2）0-1A的基团，其中A是芳香环，优选为苯环，可选地被上述定义的R1-5基团取代，但当X和Y都是氢时，R1-5不能代表4-羟基或4-烷氧基团。这些化合物对于治疗肿瘤坏死因子介导的免疫病理病症以及通过抑制白细胞介素-10（IL-10）可以治疗或缓解的疾病是有用的。
• COMPOUNDS HAVING IMMUNOMUDULATOR ACTIVITY
  申请人：Sardesai Niranjan Y.

  公开号：US20150064221A1

  公开（公告）日：2015-03-05

  The present invention is directed to methods of suppressing an immune response in a subject in need thereof comprising administering a therapeutically effective amount of a compound having the following formula: to the subject in need thereof, wherein R 1-5 represents from one to five substituents independently selected from hydrogen, nitro, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, halogen, carboxy, amino, trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy groups, X is hydrogen, halo, N 3 , SH, ═O, ═CH 2 , an aromatic, preferably phenyl, ring optionally substituted by R 1-5 groups as defined above, amino, mono- or disubstituted amino groups wherein the substituents are selected from C 1 -C 4 alkyl, phenyl or benzyl groups optionally substituted by R 1-5 groups as defined above Y is hydrogen, allyl C 1 -C 4 , amino, or a group of formula —(CH 2 ) 0-1 A wherein A is an aromatic, preferably phenyl, ring optionally substituted by R 1-5 groups as defined above with the proviso that when X and Y are hydrogen, R 1-5 cannot represent a 4-hydroxy or 4-alkoxy groups.

  本发明涉及一种抑制需要其免疫反应的受体的方法，包括向需要的受体中投入以下式子的化合物的治疗有效量，其中R1-5代表从氢，硝基，氰基，C1-C3-烷基，卤素，羧基，氨基，三氟甲基，羟基，C1-C3-氧基基团中独立选择的一个到五个取代基，X为氢，卤素，N3，SH，═O，═CH2，一种芳香族，优选为苯环，该环可选择地由上述定义的R1-5基团取代的氨基，单取代或双取代的氨基基团，其中取代基团选择自C1-C4烷基，苯基或苄基，这些基团可选择地由上述定义的R1-5基团取代，Y为氢，丙烯基C1-C4，氨基，或者是一个公式为—（CH2）0-1A的基团，其中A为一个芳香族，优选为苯环，该环可选择地由上述定义的R1-5基团取代，但当X和Y为氢时，R1-5不能代表4-羟基或4-烷氧基团。
• Methods and compounds for the treatment or prevention of severe influenza
  申请人：Orph Pharma IP Company Limited

  公开号：US11339207B2

  公开（公告）日：2022-05-24

  A p38 MAPK inhibitor for use in the treatment or prevention of severe influenza in a human patient. In some embodiments, the severe influenza maybe characterised by hypercytokinemia involving elevated levels of one or more pro-inflammatory cytokines. The p38 MAP kinase inhibitor may act to inhibit the release of such pro-inflammatory mediators from endothelial cells. In some embodiments, the p38 MAP kinase inhibitor may inhibit the release of IP 10 from endothelial cells, preferably in a dose-dependent manner.

  用于治疗或预防人类患者重症流感的 p38 MAPK 抑制剂。在某些实施方案中，重症流感的特征可能是一种或多种促炎细胞因子水平升高的高细胞因子血症。p38 MAP 激酶抑制剂可抑制内皮细胞释放此类促炎介质。在某些实施方案中，p38 MAP 激酶抑制剂可抑制内皮细胞释放 IP 10，最好是以剂量依赖的方式。
• A Convenient Synthesis of 3- and 3,4-Substituted 4,5-Dihydroisoxazole-5-Acetic Acids
  作者：Eichinger, Karl、Wokurek, Michael、Zauner, Bernd、Rostami, Mohammad Reza

  DOI：10.1080/00397919708004145

  日期：1997.8

  The 4,5-dihydroisoxazole-5-acetic acids 4a-j were prepared from the ketoximes 1a-j, 2,2-dimethyl-5-methoxymethylene-1,3-dioxan-4,6-dione (2) and butyllithium in yields from 35 to 79%.