SIRT1抑制剂(INAUHZIN) | 309271-94-1

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物
• 中文名称: SIRT1抑制剂(INAUHZIN)
• 英文名称: 2-((5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indole-3yl)thio)-1-(10H-phenothiazin-10-yl)butan-1-one
• 英文别名: inauhzin；INZ；1-phenothiazin-10-yl-2-(5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-ylsulfanyl)butan-1-one
• CAS: 309271-94-1
• 化学式: C₂₅H₁₉N₅OS₂
• 分子量: 469.591
• InChiKey: VHUOXERIKQWIJE-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  773.6±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.5 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H317

制备方法与用途

生物活性

Inauhzin是具有细胞透性的SIRT1抑制剂，IC50为0.7-2 μM，可通过抑制SIRT1脱乙酰活性重新激活p53。

靶点

Target	Value
SIRT1 ()
p53 ()

体外研究

Inauhzin (10 µM) induces p53 levels as effectively as actinomycin D (10 nM), and mediates p53-dependent cytotoxicity through its specific functional groups in human lung carcinoma H460 cells. Inauhzin (2 µM) induces p53 level and activity as well as p53-dependent apoptosis. Inauhzin also stabilizes p53 and inhibits its ubiquitylation. Inauhzin induces acetylation of p53 in H460 cells, but not tubulin, which is affected by knockdown of SIRT1. Inauhzin (0-2 µM) significantly enhances the expression level and activity of p53 in HCT116 ^p53+/+ cells and enhances the expression level and activity of p53 in H460 cells in a dose-dependent manner. Inauhzin and Nutlin-3 demonstrate synergistic cytotoxicity in the Nutlin-3 low-sensitive cells. Inauhzin and Nutlin-3 synergistically induce p53-dependent apoptosis. Inauhzin targets both SirT1 and IMP dehydrogenase 2 (IMPDH2), and acts as a potent p53 activator.

体内研究

Inauhzin (30 mg/kg, i.p.) effectively induces apoptosis and suppresses tumour growth of H460 xenograft harbouring p53. Inauhzin (30 mg/kg, i.p.) reduces the HCT116 tumor volume by appr 70%. Inauhzin (15 mg/kg) in combination with 150 mg/kg of Nutlin-3 demonstrates a significant synergy on p53 induction, apoptosis and tumor suppression of HCT116 ^p53+/+ xenografts.

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  SIRT1抑制剂(INAUHZIN) 在 sodium tetrahydroborate 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 12.0h， 生成 2-{[5-(2-hydroxyethyl)-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indol-3-yl]sulfanyl}-1-(10H-phenothiazin-10-yl)butan-1-one
  参考文献：
  名称：

  INAUHZIN ANALOGUES THAT INDUCE P53, INHIBIT CELL GROWTH, AND HAVE ANTITUMOR ACTIVITY

  摘要：

  Inauhzin（INZ）被确定为一种新型p53激活剂，它能够选择性、高效地抑制肿瘤生长，而不显示遗传毒性，并对正常细胞毒性较小。一系列INZ类似物被合成并评估了它们诱导细胞p53和抑制细胞生长的能力。正如所述，这导致了INZ类似物37的发现，这种分子在多种人类癌细胞系中，包括H460和HCT116 +/+细胞系中，p53激活和细胞生长抑制方面的效力比INZ更强。这种INZ类似物对p53-null H1299细胞的影响要小得多，而且对正常人类p53含有的WI-38细胞没有毒性。这些结果还揭示了INZ活性的关键化学特征，并确定了新合成的INZ类似物37作为进一步开发抗癌疗法的更好的小分子。

  公开号：

  US20150197522A1
• 作为产物：
  描述：

  5H-[1,2,4]噻嗪o[5,6-b]吲哚-3-硫醇 、 2-bromo-1-(10H-phenothiazin-10-yl)butan-1-one 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 SIRT1抑制剂(INAUHZIN)
  参考文献：
  名称：

  Inauhzin analogues that induce P53, inhibit cell growth, and have antitumor activity

  摘要：

  Inauhzin (INZ)被鉴定为一种新型的p53激活剂，可以选择性和高效地抑制肿瘤生长，而不显示基因毒性，并且对正常细胞的毒性很小。一系列INZ类似物被合成并评估其在细胞基础实验中诱导细胞p53和抑制细胞生长的能力。正如所描述的，这导致了INZ类似物37的发现，这种分子在多种人类癌细胞系中，包括H460和HCT116+/+细胞中，p53激活和细胞生长抑制方面的效力比INZ要好得多。这种INZ类似物对p53-null H1299细胞的影响要小得多，而且对正常人类含有p53的WI-38细胞没有毒性。这些结果还揭示了INZ活性的关键化学特征，并确定了新合成的INZ类似物37作为进一步开发抗癌治疗的更好的小分子。

  公开号：

  US09447103B2

文献信息

• US9447103B2
  申请人：——

  公开号：US9447103B2

  公开（公告）日：2016-09-20
• [EN] SMALL MOLECULE MODULATORS OF SIRT1 ACTIVITY ACTIVATE P53 AND SUPPRESS TUMOR GROWTH<br/>[FR] PETITES MOLÉCULES MODULATRICES DE L'ACTIVITÉ DE SIRT1 ACTIVANT LA PROTÉINE P53 ET INHIBANT LA CROISSANCE TUMORALE
  申请人：UNIV INDIANA RES & TECH CORP

  公开号：WO2012135149A2

  公开（公告）日：2012-10-04

  Although -50 % of all types of human cancers harbor wild type TP 53, this p53 tumor suppressor is often deactivated through a concerted action by its abnormally elevated suppressors, MDM2, MDMX, or SIRT1. Reported herein are small molecules such as Inauhzin that effectively reactivates p53 by inhibiting SIRT1 activity, promotes p53 -dependent apoptosis of human cancer cells without causing apparently genotoxic stress. Moreover, Inauhzin stabilizes p53 by increasing p53 acetylation and preventing MDM2 -mediated ubiquitylation of p53 in cells, though not directly in vitro. Remarkably, Inauhzin inhibits cell proliferation, induces senescence and tumor-specific apoptosis, and represses the growth of xenograft tumors derived from p53- harboring H460 and HCT116 cells without causing apparent toxicity to normal tissues and the tumor-bearing SCID mice. As reported herein, Inauhzin is an anti-cancer therapeutic candidate that inhibits SIRT1 activity and activates p53.