硫普罗宁 | 1953-02-2

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 肝病用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 硫普罗宁
• 中文别名: 硫普羅；N-(2-巯基丙酰)-甘氨酸；(±)-N-(2-巯基-1-氧代丙基)甘氨酸；N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸；巯基丙酰甘氨酸；N-(2-巯基丙酰)甘氨酸
• 英文名称: N-(2-mercaptopropionyl)glycine
• 英文别名: N-(2-mercaptopropionyl)glycin；tiopronin；2-(2-sulfanylpropanoylamino)acetic acid
• CAS: 1953-02-2
• 化学式: C₅H₉NO₃S
• mdl: MFCD00004861
• 分子量: 163.197
• InChiKey: YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  93-98 °C
• 沸点：
  418.3±30.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.249 (estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  67.4
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

tiopronin的主要代谢物是2-巯基丙酸（2-MPA）。大约10-15%的药物通过水解代谢为2-MPA。

The principle metabolite of tiopronin is 2-mercaptopropionic acid (2-MPA). Between 10-15% of the drug is metabolized to 2-MPA via hydrolysis.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：硫普罗宁

Compound:tiopronin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今天》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: 按照在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今天》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

Tiopronin 吸收缓慢，在摄入后 3-6 小时达到血浆峰浓度。在一项针对健康受试者的研究中，总Tiopronin 和未结合 Tiopronin 的生物利用度分别为 63% 和 40%。

Tiopronin undergoes slow absorption, reaching peak plasma concentration 3-6 hours after ingestion. In a study of healthy subjects, the bioavailability of total and unbound tiopronin was found to be 63% and 40%, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

喷替酸钛100%通过尿液排出。

Tiopronin is 100% excreted in urine.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

替普罗宁的分布体积很大，为455升，这表明很大一部分药物结合在血浆外的组织中。

The volume of distribution of tiopronin is high at 455 L, indicating that a large portion of the drug is bound to tissues outside plasma.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

tiopronin的总肾清除率和未结合部分分别为3.3和13.3升/小时。

Total renal clearance for the total and unbound fractions of tiopronin were found to be 3.3 and 13.3 L/h respectively.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36/37
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2942000000
• RTECS号：
  MC0596500
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P270,P273,P280,P301+P312+P330,P304+P312,P305+P351+P338,P314,P337+P313,P391,P501
• 储存条件：
  -20°C 冻存于惰性气体保护下

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: N-(2-巯基丙酰)-甘氨酸
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Tiopronin
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 4)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
警告申明
预防措施
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
事故响应
P301 + P312 如果吞咽并觉不适: 立即呼叫解毒中心或就医。
P330 漱口。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Tiopronin
别名
: C5H9NO3S
分子式
: 163.19 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Tiopronin
-
化学文摘登记号(CAS 1953-02-2
No.) 217-778-4
EC-编号

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 98 - 100 °C
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 1,300 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
生殖毒性 - 大鼠 - 肌肉内的
父体效应：精子发生（包括遗传物质、精子形态、活力和数量）。
生殖毒性 - 大鼠 - 肌肉内的
父体效应：睾丸、附睾、输精管。 父体效应：前列腺、精囊、库伯氏腺、附腺。
父体效应：其他对男性的影响。
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

硫普罗宁简介

硫普罗宁（tiopronin）是一种新型的含巯基甘氨酸衍生物，化学名为N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸。临床上主要用于改善各类急、慢性肝炎的肝功能、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤及重金属中毒解毒，还能降低放疗和化疗的不良反应，并预防放疗和化疗所致白细胞减少症等。

临床应用

硫普罗宁主要用于：

1. 脂肪肝、早期肝硬化、急慢性肝炎、酒精及药物引起的肝炎治疗。
2. 重金属中毒治疗。
3. 降低化疗和放疗的副作用，升高白细胞，并可预防化疗、放疗所致二次肿瘤的发生。

生物活性

Tiopronin是美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗胱氨酸尿症的药物。其通过控制胱氨酸沉淀和排泄速率来发挥作用。体外研究显示，Tiopronin作为抗氧化剂，能保护细胞免受Cisplatin的肾毒性；提高耳蜗防御能力，清除活性氧自由基。此外，维生素E（α-生育酚）和维生素C也能防止自由基生成。实验表明，2 mM Tiopronin能够完全阻止Cisplatin诱导酶漏增加，并阻断Cisplatin引起的MTT还原降低。Tiopronin还能显著保护肾切片免受Cisplatin的毒性作用，在细胞内外均能作为Cisplatin替代靶点提供保护，从而防止Cisplatin诱导谷胱甘肽耗尽。

体内研究

在大鼠中，Tiopronin能够显著降低血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）的水平。同时，它还能显著降低血清和肝中的甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）及游离脂肪酸（FFA），提高血清HDL-C水平。

合成方法

硫普罗宁可通过多种方法合成：

1. 第一种方法：通过2-氯丙酰氯与甘氨酸的缩合反应，再经过锌粉还原和结晶步骤制备。
2. 第二种方法：在0℃下滴加2-溴丙酰氯和碳酸钠溶液后，加入硫代苯甲酸并溶解于15%氢氧化钠中，在室温搅拌过夜。滤除不溶物后，酸化、过滤和重结晶得到目标产物。
3. 第三种方法：将2-氯丙酸与氯化亚砜反应生成2-氯丙酰氯，再与甘氨酸缩合并经过锌粉还原及后续步骤制备硫普罗宁。

这些合成路线均能有效制备硫普罗宁，并具有较高的产率和良好的熔点特性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  硫普罗宁 在 氮气 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 ethyl 2-mercapto propionylglycinate
  参考文献：
  名称：

  3-Phenyl-1,2,4-oxadiazole derivatives as antiinflammatory-antitussive

  摘要：

  3-苯基-1,2,4-噁二唑衍生物的化学式为##STR1##其中R从--(CH.sub.2).sub.m --COR.sub.1组成的群体中选择，##STR2##m为2、3或4，R.sub.1从羟基、1至4个碳原子的烷氧基和##STR3##组成的群体中选择，n为1或2，X从氢和1至4个碳原子的烷基中选择，R.sub.2从羟基、1至4个碳原子的烷氧基、##STR4##和--NH--(CH.sub.2).sub.n --COR.sub.1中选择，p为1、2、3或4，以及具有呼吸道抗炎和外周镇咳特性的非毒性、药学上可接受的盐及其制备。

  公开号：

  US04067988A1
• 作为产物：
  描述：

  (2-溴-丙酰基氨基)-乙酸 在 硫化氢 、 sodium methylate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 硫普罗宁
  参考文献：
  名称：

  Vasilevskii,V.L. et al., Journal of Organic Chemistry USSR (English Translation), 1970, vol. 6, p. 236 - 241

  摘要：

  DOI：

文献信息

• 一种硫普罗宁及其锌配合物的制备方法
  申请人：河南师范大学

  公开号：CN106146365B

  公开（公告）日：2018-07-13

  本发明公开了一种硫普罗宁及其锌配合物的制备方法，属于改善急/慢性肝病的药物化合物技术领域。本发明的技术方案要点为：。本发明操作简单、原料价格低廉、工艺路线实验结果重复性较高且能够显著降低生产成本。
• Collateral Sensitivity of Multidrug-Resistant Cells to the Orphan Drug Tiopronin
  作者：Andrew S. Goldsborough、Misty D. Handley、Andrés E. Dulcey、Kristen M. Pluchino、Pavitra Kannan、Kyle R. Brimacombe、Matthew D. Hall、Gary Griffiths、Michael M. Gottesman

  DOI：10.1021/jm2001663

  日期：2011.7.28

  P-gp. Long-term exposure of P-gp-expressing cells to 1 sensitized them to doxorubicin and paclitaxel, both P-gp substrates. Treatment of MRP1-overexpressing cells with tiopronin led to a significant reduction in MRP1 protein. Synthesis and screening of analogues of tiopronin demonstrated that the thiol functional group was essential for collateral sensitivity while substitution of the amino acid backbone

  癌症治疗的一个主要挑战是化疗过程中产生的多药耐药性（MDR）。在这里，我们证明硫普罗宁 (1) 是一种硫醇取代的 N-丙酰甘氨酸衍生物，对一系列表达药物外排泵 P-糖蛋白 (P-gp、ABCB1) 和 MRP1 (ABCC1) 的细胞系具有选择性毒性。尽管功能测定表明硫普罗宁不与 P-gp 相互作用，但用 1 处理 MDR 细胞会导致 ABCB1 mRNA 不稳定，从而导致 P-gp 蛋白减少。表达 P-gp 的细胞长期暴露于 1 会使它们对阿霉素和紫杉醇（这两种 P-gp 底物）敏感。用硫普罗宁处理 MRP1 过表达细胞导致 MRP1 蛋白显着减少。硫普罗宁类似物的合成和筛选表明，硫醇官能团对于附带敏感性至关重要，而氨基酸主链的取代会改变但不会破坏特异性，这为未来开发靶向类似物指明了方向。
• TIOPRONIN PRODRUGS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USE
  申请人：Nguyen Mark Quang

  公开号：US20170129867A1

  公开（公告）日：2017-05-11

  Tiopronin prodrugs, pharmaceutical compositions comprising the tiopronin prodrugs, and methods of using tiopronin prodrugs and pharmaceutical compositions thereof for treating liver, kidney, lung, neurological, inflammatory, and autoimmune disorders including non-alcoholic steatohepatitis, Wilson's disease, cystinuria, irritable bowel disorder, ulcerative colitis, rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, asthma, cystic fibrosis, Parkinson's disease, and Huntington's disease.

  Tiopronin前药、包含Tiopronin前药的药物组合物，以及使用Tiopronin前药和药物组合物治疗肝脏、肾脏、肺部、神经学、炎症和自身免疫障碍的方法，包括非酒精性脂肪肝炎、威尔逊病、胱氨酸尿症、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、哮喘、囊性纤维化、帕金森病和亨廷顿病。
• Guaiacol esters of mercaptopropionic acid derivatives, process for
  申请人：——

  公开号：US04299842A1

  公开（公告）日：1981-11-10

  Esters with guaiacol of alpha- and beta-mercaptopropionylalanine and of alpha- and beta-mercaptopropionylglycine, their preparation process and their therapeutic use as mucolytic agents, are disclosed.

  松香酸和愈创醇的α-和β-巯基丙酰丙氨酸酯以及α-和β-巯基丙酰甘氨酸酯，它们的制备过程以及作为粘液溶解剂的医疗用途被披露。
• Transition-Metal-Free Aryl–Heteroatom Bond Formation via C–S Bond Cleavage
  作者：Jian-Nan Zhao、Muzaffar Kayumov、Dong-Yu Wang、Ao Zhang

  DOI：10.1021/acs.orglett.9b02584

  日期：2019.9.20

  Aryl-heteroatom bonds (C-Het) are almost ubiquitously present in chemical molecules. However, methods for diverse C-Het bond formations from a simple substrate are limited. Herein, we report a convenient and efficient C-S bond transformation of aryl sulfoniums to various C-Het bonds (C-O, C-S, C-Sn, C-Si, C-Se) in the absence of any transition-metal catalyst. These reactions proceeded in mild conditions

  芳基-杂原子键（C-Het）几乎普遍存在于化学分子中。然而，从简单的基底形成各种C-Het键的方法受到限制。在本文中，我们报道了在没有任何过渡金属催化剂的情况下，芳基a便捷，有效的CS键转化为各种C-Het键（CO，CS，C-Sn，C-Si，C-Se）的方法。这些反应在较宽的底物范围内在温和条件下进行。

表征谱图