tert-butyl 1,2-dihydro-5-(benzyloxy)-6-bromo-1-(chloromethyl)-1H-benzo[e]indole-3(2H)-carboxylate | 1381964-05-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl 1,2-dihydro-5-(benzyloxy)-6-bromo-1-(chloromethyl)-1H-benzo[e]indole-3(2H)-carboxylate
• 英文别名: Tert-butyl 6-bromo-1-(chloromethyl)-5-phenylmethoxy-1,2-dihydrobenzo[e]indole-3-carboxylate
• CAS: 1381964-05-1
• 化学式: C₂₅H₂₅BrClNO₃
• 分子量: 502.835
• InChiKey: SFXVPMWUWNBJND-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  600.8±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.380±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.5
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  38.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl 1,2-dihydro-5-(benzyloxy)-6-bromo-1-(chloromethyl)-1H-benzo[e]indole-3(2H)-carboxylate 在 盐酸 、 sodium hydride 作用下， 以 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 4.75h， 生成 methyl 5-(benzyloxy)-6-bromo-1-(chloromethyl)-1H-benzo[e]indole-3(2H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  一种新型、异常有效的 Duocarmycin 氨基甲酸酯前药，不释放残留副产物

  摘要：

  seco -CBI-吲哚2的独特杂环氨基甲酸酯前药据报道，不释放残留副产物的 duocarmycin 和 CC-1065 天然产物家族的一类可水解前药的新成员。前药设计为通过氨基甲酸酯的水解激活，释放游离药物，而不会裂解释放可追踪的外来基团。与先前检测的在体内快速裂解的氨基甲酸酯前药不同，发现环状氨基甲酸酯在化学和生物条件下对水解异常稳定，提供了非常有效的游离药物的缓慢、持续释放。前药的体内评估发现其功效超过母体药物，其疗效与毒性的治疗窗口远大于母体药物，

  DOI：

  10.1021/jm300330b
• 作为产物：
  描述：

  tert-butyl (4-(benzyloxy)-5-bromonaphthalen-2-yl)carbamate 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 偶氮二异丁腈 、 三正丁基氢锡 、 四丁基碘化铵 、 sodium hydride 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 、 苯 为溶剂， 反应 15.5h， 生成 tert-butyl 1,2-dihydro-5-(benzyloxy)-6-bromo-1-(chloromethyl)-1H-benzo[e]indole-3(2H)-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  一种新型、异常有效的 Duocarmycin 氨基甲酸酯前药，不释放残留副产物

  摘要：

  seco -CBI-吲哚2的独特杂环氨基甲酸酯前药据报道，不释放残留副产物的 duocarmycin 和 CC-1065 天然产物家族的一类可水解前药的新成员。前药设计为通过氨基甲酸酯的水解激活，释放游离药物，而不会裂解释放可追踪的外来基团。与先前检测的在体内快速裂解的氨基甲酸酯前药不同，发现环状氨基甲酸酯在化学和生物条件下对水解异常稳定，提供了非常有效的游离药物的缓慢、持续释放。前药的体内评估发现其功效超过母体药物，其疗效与毒性的治疗窗口远大于母体药物，

  DOI：

  10.1021/jm300330b

文献信息

• [EN] CYCLIC PRODRUGS OF DUOCARMYCIN ANALOGS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS CYCLIQUES D'ANALOGUES DE DUOCARMYCINE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2013148631A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  The invention provides prodrugs of DNA-reactive analogs of duocarmycin and CC-1065 anticancer agents, wherein a cyclic prodrug form, such as carbamate, thionocarbamate, or carbamimidate, can be hydrolyzed by the patient in vivo to yield a respective bioactive agent comprising a DNA-alkylating moiety and a binding/targeting moiety. The DNA-reactive moiety is a γ-spirocyclohexenone fused to a heterocyclyl group which can be produced by endogenous hydrolysis of a cyclic carbamate prodrug of the invention. The cyclic carbamate prodrug produces no residual byproduct during activation in vivo. Methods of synthesis and biological methods and data are also provided.

  该发明提供了DNA-反应性类似物duocarmycin和CC-1065抗癌药物的前药，其中循环前药形式，如氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯或氨基甲酸酰胺，可以在体内被患者水解，产生包含DNA烷基化基团和结合/靶向基团的生物活性剂。DNA-反应性基团是与异环丙环己酮融合的杂环基团，可以通过该发明的循环氨基甲酸酯前药的内源水解产生。在体内激活过程中，循环氨基甲酸酯前药不产生任何残留副产物。还提供了合成方法和生物学方法和数据。
• CYCLIC PRODRUGS OF DUOCARMYCIN ANALOGS
  申请人：The Scripps Research Institute

  公开号：US20150057270A1

  公开（公告）日：2015-02-26

  The invention provides prodrugs of DNA-reactive analogs of duocarmycin and CC-1065 anticancer agents, wherein a cyclic prodrug form, such as carbamate, thionocarbamate, or carbamimidate, can be hydrolyzed by the patient in vivo to yield a respective bioactive agent comprising a DNA-alkylating moiety and a binding/targeting moiety. The DNA-reactive moiety is a γ-spiro-cyclohexenone fused to a heterocyclyl group which can be produced by endogenous hydrolysis of a cyclic carbamate prodrug of the invention. The cyclic carbamate prodrug produces no residual byproduct during activation in vivo. Methods of synthesis and biological methods and data are also provided.

  本发明提供了DNA反应性类似物duocarmycin和CC-1065抗癌剂的前药，其中循环前药形式，如氨基甲酸酯，硫代氨基甲酸酯或氨基甲酰亚胺，可以在体内被患者水解，生成相应的生物活性剂，包括DNA烷基化基团和结合/靶向基团。DNA反应性基团是γ-螺环己酮与杂环基团融合而成，可以通过本发明的循环氨基甲酸酯前药的内源性水解产生。循环氨基甲酸酯前药在体内激活时不产生残留副产品。本发明还提供了合成方法、生物学方法和数据。
• [EN] CYCLIC N-ACYL O-AMINO PHENOL CBI DERIVATIVE<br/>[FR] DÉRIVÉ DE N-ACYL O-AMINO PHÉNOL CBI CYCLIQUE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2014160586A8

  公开（公告）日：2014-11-06
• Efficacious Cyclic <i>N</i>-Acyl <i>O</i>-Amino Phenol Duocarmycin Prodrugs
  作者：Amanda L. Wolfe、Katharine K. Duncan、Nikhil K. Parelkar、Douglas Brown、George A. Vielhauer、Dale L. Boger

  DOI：10.1021/jm400413r

  日期：2013.5.23

  Two novel cyclic N-acyl O-amino phenol prodrugs are reported as new members of a unique class of reductively cleaved prodrugs of the duocarmycin family of natural products. These prodrugs were explored with the expectation that they may be cleaved selectively within hypoxic tumor environments that have intrinsically higher concentrations of reducing nucleophiles and were designed to liberate the free drug without the release of an extraneous group. In vivo evaluation of the prodrug 6 showed that it exhibits extraordinary efficacy (T/C > 1500, L1210; 6110 one year survivors), substantially exceeding that of the free drug, that its therapeutic window of activity is much larger, permitting a dosing >= 40-fold higher than the free drug, and yet that it displays a potency in vivo that approaches the free drug (within 3-fold). Clearly, the prodrug 6 benefits from either its controlled slow release of the free drug or its preferential intracellular reductive cleavage.
• US9139596B2
  申请人：——

  公开号：US9139596B2

  公开（公告）日：2015-09-22