硫酸博莱霉素 | 9041-93-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 抗生素类抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 肽模拟物
• 中文名称: 硫酸博莱霉素
• 中文别名: 争光霉素；硫酸博来霉素；奈拉滨；博来霉素
• 英文名称: Bleomycin hydrochloride
• 英文别名: 3-[[2-[2-[2-[[2-[[4-[[2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[(2,3-diamino-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[3-[4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxy-2-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]ethyl]-1,3-thiazol-4-yl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]propyl-dimethylsulfanium
• CAS: 9041-93-4
• 化学式: C55H84N17O21S3+
• 分子量: 1415.6
• InChiKey: OYVAGSVQBOHSSS-UHFFFAOYSA-O

物化性质

• 熔点：
  200-204°C (dec.)
• 溶解度：
  在水中的溶解度20 mg/mL
• 物理描述：
  Bleomycin appears as colorless or yellowish powder. Possible bluish color depending on copper content. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Colorless to yellow powder
• 稳定性/保质期：

  Application is recommended for use as a selection agent at 10-100 μg/ml.

  Other notes: This compound is a mixture of bleomycin sulfate salts.

  Biochemical and physiological actions: Bleomycin, an antineoplastic antibiotic isolated from Streptomyces verticillus, binds to DNA, inhibits DNA synthesis, and causes specific base sequence DNA scissions. It requires binding with oxygen and a metal ion such as copper or iron to cleave DNA. Additionally, it exhibits high selectivity in cleaving RNA. This compound is an inducer and regulator of apoptosis in various cell types and inhibits tumor angiogenesis.

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -7.5
• 重原子数：
  96
• 可旋转键数：
  36
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  685
• 氢给体数：
  20
• 氢受体数：
  31

ADMET

代谢

生物转化尚不清楚；可能是通过组织中的酶降解（基于动物研究）。组织酶活性不同，这可能会决定博来霉素的毒性和抗肿瘤效果... 目前尚不清楚任何代谢物是否具有活性。

Biotransformation is unknow; probably by enzymatic degradation in tissues (based on animal studdies). Tissue enzyme activity varies, which may determine toxicity and antitumor effect of bleomycin... It is not known if any of the metabolites are active.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

链霉素通过细胞质中的半胱氨酸蛋白酶酶——链霉素水解酶失活。该酶在正常组织中广泛分布，除了皮肤和肺，这两个器官是链霉素毒性的靶标。通过酶降解药物的系统消除在肾功能严重受损的患者中可能才重要。

Bleomycin is inactivated by a cytosolic cysteine proteinase enzyme, bleomycin hydrolase. The enzyme is widely distributed in normal tissues with the exception of the skin and lungs, both targets of bleomycin toxicity. Systemic elimination of the drug by enzymatic degradation is probably only important in patients with severely compromised renal function.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

使用博来霉素进行化疗并结合其他药物时，10%至40%的患者会出现血清酶水平升高，1%至7%的患者血清酶水平会超过正常上限（ULN）的5倍，具体取决于剂量和其他联合使用的药物。丙氨酸氨基转移酶（ALT）的升高通常是无症状的和暂时的，停止化疗后一个月内会恢复正常。在许多情况下，由于患者还接触了其他可能对肝脏有毒性的药物，很难将肝功能测试异常归咎于博来霉素。在接受博来霉素治疗的患者中，有报道称罕见出现临床明显的肝损伤，但发病时间和损伤模式差异很大，通常归因于其他原因，如乙型肝炎的再激活或其他烷化剂引起的门脉阻塞综合征。在使用含有博来霉素方案的霍奇金病化疗期间，有描述肝内胆管消失综合征的情况，但这种独特的肝脏损伤也发生在未接受治疗的霍奇金病患者中；一些病例在淋巴瘤诊断之前出现。博来霉素肝毒性的肝脏组织学特征尚未得到很好的描述，但在动物模型中它会导致肝脏脂肪变性。在一例个案报告中，描述了在用博来霉素进行肝血管瘤的动脉栓塞治疗数年后，出现了胆管狭窄和类似于硬化性胆管炎的综合征。

Chemotherapy with bleomycin in combination with other agents is associated with serum enzyme elevations in 10% to 40% of patients and with levels above 5 times ULN in 1% to 7% of patients, depending upon the dose and other agents used. The ALT elevations are usually asymptomatic and transient, resolving within a month of stopping chemotherapy. In many instances, it is difficult to attribute the liver test abnormalities to bleomycin because of the exposure to other potentially hepatotoxic agents. Rare instances of clinically apparent liver injury have been reported in patients receiving bleomycin, but the time to onset and pattern of injury has varied greatly and was usually attributed to other causes such as reactivation of hepatitis B or to sinusoidal obstruction syndrome due to other alkylating agents. Vanishing bile duct syndrome has been described during chemotherapy of Hodgkin disease with bleomycin containing regimens, but this distinctive form of liver injury also occurs in Hodgkin disease patients who are not treated; some instances arising before the diagnosis of lymphoma. The liver histology of bleomycin hepatotoxicity has not been well characterized, but it causes hepatic steatosis in animal models. In a single case report, biliary strictures and a sclerosing cholangitis-like syndrome was described arising several years after intra-arterial embolization of a large hepatic hemangioma with bleomycin.

来源:LiverTox

毒理性

• 致癌性证据

评估：人类中依托泊苷致癌性的证据有限。有充分证据表明，依托泊苷与顺铂和博来霉素联合使用时，对人类具有致癌性。在实验动物中，依托泊苷致癌性的证据不足。总体评估：依托泊苷可能对人类具有致癌性（2A组）。在进行此评估时，工作组注意到依托泊苷能在白血病细胞中引起独特的细胞遗传学损伤，这些损伤可以很容易地与由烷化剂诱导的损伤区分开来。这些白血病的短暂潜伏期与由烷化剂诱导的白血病潜伏期形成对比。在体外的人类细胞和体内动物细胞中，会发生强烈的蛋白质遮蔽DNA断裂和致裂作用。依托泊苷与顺铂或博来霉素联合使用时对人类具有致癌性。 /依托泊苷与顺铂或博来霉素联合使用/

Evaluation: There is limited evidence in humans for the carcinogenicity of etoposide. There is sufficient evidence in humans for the carcinogenicity of etoposide given in combination with cisplatin and bleomycin. There is inadequate evidence in experimental animals for the carcinogenicity of etoposide. Overall evaluation: Etoposide is probably carcinogenic to humans (Group 2A). In reaching this evaluation, the Working Group noted that etoposide causes distinctive cytogenetic lesions in leukemic cells that can be readily distinguished from those induced by alkylating agents. The short latency of these leukemias contrasts with that of leukemia induced by alkylating agents. Potent protein masked DNA breakage and clastogenic effects occur in human cells in vitro and animal cells in vivo. Etoposide in combination with cisplatin or bleomycin is carcinogenic to humans. /Etoposide in combination with cisplatin or bleomycin/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构致癌剂：博来霉素

IARC Carcinogenic Agent:Bleomycins

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构（IARC）致癌物分类：2B组：可能对人类致癌

IARC Carcinogenic Classes:Group 2B: Possibly carcinogenic to humans

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

毒理性

• 致癌物分类

国际癌症研究机构专著：第26卷：（1981年）一些抗癌和免疫抑制剂

IARC Monographs:Volume 26: (1981) Some Antineoplastic and Immunosuppressive Agents

来源:International Agency for Research on Cancer (IARC)

吸收、分配和排泄

硫酸博来霉素从胃肠道吸收不明显，必须通过非胃肠道途径给药。博来霉素可以通过胸膜内或腹腔内给药被系统吸收。据报道，胸膜内给药后博来霉素的系统吸收率为45%。

Bleomycin sulfate is not significantly absorbed from the GI tract and the drug must be administered parenterally. Bleomycin is absorbed systemically following intrapleural or intraperitoneal administration. Systemic absorption of 45% has been reported following intrapleural administration of bleomycin.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

博来霉素通过肌肉注射（IM）、皮下注射（SC）、腹腔注射（IP）或胸膜腔注射（IPL）给药后能够迅速吸收，给药后30至60分钟达到血浆峰值浓度。博来霉素的系统性生物利用度在肌肉注射后为100%，皮下注射后为70%，而腹腔注射和胸膜腔注射后为45%，与静脉推注给药相比。

Bleomycin is rapidly absorbed following either intramuscular (IM), subcutaneous (SC), intraperitoneal (IP) or intrapleural (IPL) administration reaching peak plasma concentrations in 30 to 60 minutes. Systemic bioavailability of bleomycin is 100% and 70% following IM and SC administrations, respectively, and 45% following both IP and IPL administrations, compared to intravenous and bolus administration.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

博来霉素在体内广泛分布，给予患者每平方米15单位静脉注射 bolus 剂量后，平均分布体积为17.5升/平方米。

Bleomycin is widely distributed throughout the body with a mean volume of distribution of 17.5 L/sq m in patients following a 15 units/sq m IV bolus dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

博来霉素的蛋白质结合率非常低（1%）。

Protein binding of bleomycin is very low (1%).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi,T
• 安全说明：
  S36/37,S45,S53
• 危险类别码：
  R46
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2941906000
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  EC5991990
• 储存条件：
  -8°C 至 2°C，应密闭保存，在阴凉干燥处存放。

SDS

硫酸博莱霉素 (混合物) 修改号码：5.3

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模块 1. 化学品
产品名称： Bleomycin Sulfate (mixture)
修改号码： 5.3

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
致癌性 第2级
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 怀疑会致癌
防范说明
[预防] 使用前获取特定手册。
处理前必须阅读并理解所有安全措施。
使用个人所需的防护用具。
[急救措施] 如接触到或相关接触：求医/就诊。
[储存] 存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 硫酸博莱霉素 (混合物)
百分比： >90.0%(HPLC)
CAS编码： 9041-93-4
分子式： ----

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。
硫酸博莱霉素 (混合物) 修改号码：5.3

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模块 4. 急救措施
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
求医/就诊。
食入： 求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免所有部位的接触！
贮存
储存条件： 保持容器密闭。冷藏储存。
存放于惰性气体环境中。
防湿。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
热敏, 易湿
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
硫酸博莱霉素 (混合物) 修改号码：5.3

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模块 9. 理化特性
颜色： 白色-浅黄色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 无资料
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 易溶于
[其他溶剂]
极微溶于： 乙醇

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳，二氧化碳等

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： ipr-rat LD50:240 mg/kg
scu-rat LD50:86 mg/kg
ivn-mus LD50:210 mg/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： dns-mus-par 1 g/kg/10D-C
mNT-hmn-lym 5 mg/L
mmo-sat 0.05 ug/plate/72H (-S9
致癌性： scu-rat TDLo:14 mg/kg/68W-I
IARC = 2B （怀疑对人类致癌）。
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: EC5991990

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
亨利定律 无资料
constaNT(PaM3/mol):
硫酸博莱霉素 (混合物) 修改号码：5.3

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

硫酸博来霉素是一种糖肽类抗生素，也是一种鳞状细胞癌（SCC）抗癌剂，在UT-SCC-19A细胞中的IC50值为4 nM。

体外研究

• 耐药性：UT-SCC-12A和 UT-SCC-12B均对硫酸博来霉素表现出抗药性，其IC50分别为14.2 nM 和13 nM。
• 成纤维细胞生长因子分泌：肺泡巨噬细胞与不同浓度（从0.01 μg/mL到1 μg/mL）的硫酸博来霉素共培养18小时后，比单独培养时能显著增加成纤维细胞生长因子的分泌量。即使移除博来霉素并用不含其的新鲜培养基替换之后，这种效应仍然持续存在。
• 抑制剂作用：环己酰亚胺、5-脂氧合酶抑制剂NDGA（去甲二氢愈创木酸）和BW755c可以抑制由硫酸博来霉素刺激的巨噬细胞产生成纤维细胞生长因子。这些结果表明，不仅需要蛋白质合成，也需要花生四烯酸代谢中的5-脂氧合酶途径的活性。
• 凋亡作用：在NTera-2细胞中，400 μg/mL的硫酸博来霉素处理24小时后，会降低细胞活力并增加caspase-3、-8和-9的活性。同时还会提高BAx水平及细胞质中的细胞色素C含量，并减少Bcl-2的表达。
• 染色体断裂作用：对不稳定性畸变，硫酸博来霉素处理后的ADIPO-P2细胞在10天内会表现出染色体断裂的现象。

体内研究

• 在NOX-/-小鼠的肺泡灌洗液（BALf）中，在第7天CD45+细胞数量是野生型（WT）的1.7倍，其中57%为巨噬细胞；到了第21天，WT中的CD45+细胞减少至67%，而NOX-/-小鼠则下降到83%。

化学性质

硫酸博来霉素由多个结构相似的组分组成，是一种弱碱性物质。它易溶于水和甲醇，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯及乙醚。在含有铜离子时呈蓝绿色，去除铜离子后则为白色粉末。

用途

硫酸博来霉素是一种广谱抗肿瘤药物，对鳞癌（包括头颈部、皮肤、食道、肺、宫颈、阴茎和甲状腺等）、恶性淋巴瘤等有较好的疗效，同时也能对脑瘤、恶性黑色素瘤及纤维肉瘤产生一定的治疗效果。

用途

建议使用浓度范围为10-100微克/毫升作为选择剂。用于植物细胞转化时，推荐使用此浓度。它还可用来诱导肺纤维化上皮细胞的凋亡。

生产方法

硫酸博来霉素是从放线菌（Str. Verticillus）中提取的，我国从72号分离出同种抗生素。其生产过程为三级发酵，培养基成分包括淀粉、葡萄糖、黄豆饼粉、酵母粉、玉米浆、氯化钠、硫酸锌和硫酸铜等。发酵过程中每8小时补加一次葡萄糖母液，并控制发酵液的残糖量在1%左右。待pH回升后开始补充玉米浆，每次添加0.5%。博来霉素发酵期间不会产生泡沫，因此无需加入消沫油。提炼过程利用博来霉素在水溶液中解离成阳离子的特性，通过弱酸性丙烯酸系阳离子交换树脂分离提纯。最后，在甲醇溶液中以苯肼硫羰偶氮苯为螯合剂或使用硫化氢去除铜离子，反复用丙酮沉淀精制后过滤，并在真空条件下干燥得到成品。

类别

• 毒性：有毒物质
• 毒性分级：高毒
• 急性毒性：
  • 腹腔注射大鼠：LD50: 240 毫克/公斤
  • 腹腔注射小鼠：LD50: 210 毫克/公斤
• 可燃性危险特性：热分解排出有毒硫氧化物烟雾
• 储运特性：库房需通风且低温干燥
• 灭火剂：水、干粉、干砂、二氧化碳及泡沫灭火剂（如1211）