D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg | 130308-48-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 多肽
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg
• 英文别名: Hoe 140；Icatibant；D-Arg-[Hyp³,Thi⁵,D-Tic⁷,Oic⁸]-bradykinin；H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH；D-Arg⁰-Hyp³-Thi⁵-Dtic⁷-Oic⁸-bradykinin；Firazyr；(2S)-2-[[(2S,3aS,7aS)-1-[(3R)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S,4R)-1-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2R)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]-4-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]amino]-3-thiophen-2-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-carbonyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid
• CAS: 130308-48-4
• 化学式: C₅₉H₈₉N₁₉O₁₃S
• 分子量: 1304.54
• InChiKey: QURWXBZNHXJZBE-SKXRKSCCSA-N

物化性质

• 密度：
  1.60±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  水：100.0（最大浓度 mg/mL）；76.66（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.4
• 重原子数：
  92
• 可旋转键数：
  30
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  552
• 氢给体数：
  15
• 氢受体数：
  18

ADMET

代谢

艾卡替班特通过蛋白水解酶代谢为无活性代谢物。细胞色素P450酶系统不参与艾卡替班特的代谢。

Icatibant is metabolized by proteolytic enzymes into inactive metabolites. The cytochrome P450 enzyme system is not involved with the metabolism of icatibant.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于艾卡特班特（icatibant）排入母乳的信息。由于艾卡特班特是一种分子量为1305 Da的蛋白质分子，母乳中的含量可能非常低。它还可能在婴儿的胃肠道中被部分破坏，婴儿的吸收可能很小。一名患者在哺乳期间安全地使用了该药物。在剂量后等待6小时再进行哺乳，应该可以最小化排入母乳中的药物量。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：一名患有遗传性血管性水肿的妇女在哺乳婴儿4个月大时开始根据需要使用艾卡特班特30毫克皮下注射治疗遗传性血管性水肿，并在服用艾卡特班特的同时继续哺乳了1年。剂量是在婴儿最长的睡眠期之前注射的，至少在剂量后6小时才恢复哺乳。在面部和颈部肿胀以及腹痛的情况下，立即自行注射艾卡特班特，并给予配方奶代替母乳。在两年后的第二次怀孕中，她使用C1酯酶抑制剂直到婴儿1个月大，然后恢复艾卡特班特治疗。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the excretion of icatibant into breastmilk. Because icatibant is a protein molecule with a molecular weight of 1305 Da, the amount in milk is likely to be very low. It is also likely to be partially destroyed in the infant's gastrointestinal tract and absorption by the infant is probably minimal. One patient reportedly used the drug safely during breastfeeding. Waiting 6 hours after a dose before breastfeeding should minimize the amount of drug excreted into breastmilk. ◉ Effects in Breastfed Infants:A woman with hereditary angioedema began using icatibant 30 mg subcutaneously as needed for hereditary angioedema attacks when her breastfed infant was 4 months of age and continued breastfeeding for 1 year while taking icatibant. Doses were injected at night before the infant’s longest sleep period and breastfeeding was not resumed until at least 6 hours after a dose. In cases of swelling of the face and neck and abdominal pain, icatibant was immediately self-administered, and formula was given instead of breastmilk. In her second pregnancy 2 years later, she used C1 esterase inhibitor until the infant was 1 month of age, when she resumed icatibant therapy. . ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

吸收、分配和排泄

• 吸收

伊卡蒂班经30毫克皮下给药的绝对生物利用度大约为97%。单次皮下给药30毫克后，最大血浆浓度（Cmax）达到974 ± 280 ng/mL。药时曲线下面积（AUC）为2165 ± 568 ng∙hr/mL。多次给药后，伊卡蒂班不会累积。

The absolute bioavailability of icatibant following a 30 mg subcutaneous dose is approximately 97%. Maximum plasma concentrations (Cmax) of 974 ± 280 ng/mL was reached when a single subcutaneous dose of 30 mg was administered. The AUC was 2165 ± 568 ng∙hr/mL. Icatibant did not accumulate following multiple doses.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

尿液（小于10%未改变）

Urine (<10% unchanged)

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Vdss, 皮下注射 = 29.0 ± 8.7 升。

Vdss, subcutaneous injection = 29.0 ± 8.7 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

皮下给药后的血浆清除率为245 ± 58 mL/min。

Plasma clearance following subcutaneous administration was 245 ± 58 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• WGK Germany：
  3

制备方法与用途

艾替班特的作用

艾替班特是一种对缓激肽B2受体选择性竞争性拮抗剂，其亲和力与缓激肽相似。遗传性血管水肿是由C1-酯酶抑制剂的缺乏或功能失调引起的一种疾病，而缓激肽作为一种血管扩张剂，被认为是导致局部肿胀、炎症及疼痛等HAE特征症状的主要因素。艾替班特通过抑制缓激肽与B2受体结合，用于治疗HAE急性发作的症状。此外，它还具有潜在的治疗哮喘、肝硬化及其他类型血管性水肿的可能性。

艾替班特的用途

艾替班特是一种合成多肽（包含10个氨基酸），其结构与缓激肽相似，是强效的选择性缓激肽B2受体拮抗剂。通过阻止缓激肽与其B2受体结合，艾替班特能够有效治疗急性发作期HAE患者的症状。

艾替班特的生物活性

Icatibant（HOE-140）是一种有效的、特异性的缓激肽B2受体拮抗剂，其IC50和Ki值分别为1.07 nM和0.798 nM。

体外研究

在体外实验中，Icatibant（10-30 μM）能够增强angiotensin III的作用但对由angiotensin AT1受体介导的收缩没有影响；同时，它还能增强Lys-des-Arg9-bradykinin的效果而不会影响des-Arg9-bradykinin。

体内研究

在一项体内实验中，Icatibant（0.3或1.5 mg/kg）以皮下注射的方式每日两次给药于CBA/J (H-2k)雌性小鼠。结果显示，在剂量为1.5 mg/kg和0.3 mg/kg时，大肠的长度分别达到93.6±6.8 mm和94.0±4.1 mm，表现出显著的预防作用，防止了大肠缩短。

参考质量标准

• 外观：白色粉末
• 纯度（HPLC）≥98.0%
• 单杂≤1.0%
• 醋酸根含量5.0%～12.0%
• 水分含量≤10.0%
• 肽含量≥80.0%

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  Fmoc-(D)Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Pro-Hyr(tBu)-Gly-OH 、 FMOC-O-叔丁基-L-丝氨酸 、 N-Fmoc-D-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸 、 Fmoc-Oic-OH 、 (R)-N-FMOC-L-2-噻吩基丙氨酸 、 Fmoc-Pbf-L-精氨酸 在 4-二甲氨基吡啶 、 乙酸酐 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N,N'-二异丙基碳二亚胺 、 哌啶 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 以70%的产率得到D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg
  参考文献：
  名称：

  [EN] A METHOD FOR PRODUCTION OF HIGH PURITY ICATIBANT
  [FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION D'ICATIBANT DE HAUTE PURETÉ

  摘要：

  本发明提供了一种高产率和高纯度制备肽类拟药物icatibant的方法，该方法通过在固相上进行片段缩合实现。具体而言，它描述了一种通过将保护的C-末端片段与固定在固相支持物上的保护的N-末端片段缩合的汇聚合成方法，随后从支持物上解离，得到高纯度的粗肽，进一步纯化以获得高产率的纯净icatibant。该发明还提供了在制造过程中有用的中间体。

  公开号：

  WO2019202057A1

文献信息

• [EN] SYNTHESIS OF ICATIBANT<br/>[FR] SYNTHÈSE DE L'ICATIBANT
  申请人：BIOCON LTD

  公开号：WO2019064220A1

  公开（公告）日：2019-04-04

  The present invention relates to the efficient solid-phase synthesis of Icatibant represented by Formula (I). The present invention relates to an efficient process for the preparation of Icatibant by sequential coupling employing solid phase approach. It involves sequential coupling of protected amino acids to prepare Icatibant. The present invention also involves the usage of inorganic salts during the coupling, wash with HOBt in DMF solution after Fmoc-deprotection step to ensure complete removal of piperidine and reactions are going for completion, and thus avoid addition/deletion sequences and also improve the process yield.

  本发明涉及以固相合成的高效方法制备由化学式（I）表示的伊卡替班。本发明涉及一种通过顺序偶联采用固相方法制备伊卡替班的高效过程。它涉及保护氨基酸的顺序偶联以制备伊卡替班。本发明还涉及在偶联过程中使用无机盐，在Fmoc去保护步骤后用HOBt在DMF溶液中清洗，以确保完全去除哌啶并使反应进行到完成，从而避免添加/删除序列，并提高工艺产量。
• A METHOD FOR PRODUCTION OF HIGH PURITY ICATIBANT
  申请人：Fresenius Kabi iPSUM S.r.l.

  公开号：EP3781586A1

  公开（公告）日：2021-02-24
• [EN] ANTITUSSIVE FOR PERTUSSIS AND METHOD FOR SCREENING ANTITUSSIVE FOR PERTUSSIS<br/>[FR] ANTITUSSIF POUR LA COQUELUCHE ET PROCÉDÉ DE CRIBLAGE D'ANTITUSSIF POUR LA COQUELUCHE<br/>[JA] 百日咳に対する鎮咳薬および百日咳に対する鎮咳薬のスクリーニング方法
  申请人：UNIV OSAKA

  公开号：WO2020226151A1

  公开（公告）日：2020-11-12

  ブラジキニンＢ２受容体アンタゴニストまたはＴＲＰＶ１（transient receptor potential vanilloid 1）アンタゴニストを有効成分とする百日咳に対する鎮咳薬、および、ブラジキニンＢ２受容体またはＴＲＰＶ１の活性を阻害する物質を選択する工程を含む、百日咳に対する鎮咳薬のスクリーニング方法を提供する。
• [EN] A METHOD FOR PRODUCTION OF HIGH PURITY ICATIBANT<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION D'ICATIBANT DE HAUTE PURETÉ
  申请人：FRESENIUS KABI IPSUM S R L

  公开号：WO2019202057A1

  公开（公告）日：2019-10-24

  The present invention provides a process for the manufacture of peptidomimetic drug icatibant with high yield and purity by fragment condensation on the solid phase. In particular, it describes a convergent synthesis by condensation of a protected C-terminal fragment bound to a solid support and a protected N-terminal fragment, followed by cleavage from the support and resulting in a crude peptide of high purity, which is further purified to obtain pure icatibant in high yield. The invention further provides intermediates useful in the manufacturing process.

  本发明提供了一种高产率和高纯度制备肽类拟药物icatibant的方法，该方法通过在固相上进行片段缩合实现。具体而言，它描述了一种通过将保护的C-末端片段与固定在固相支持物上的保护的N-末端片段缩合的汇聚合成方法，随后从支持物上解离，得到高纯度的粗肽，进一步纯化以获得高产率的纯净icatibant。该发明还提供了在制造过程中有用的中间体。