PF-6142 | 1609583-15-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: PF-6142
• 英文别名: (Rac)-PF-06256142；4-[3-methyl-4-(6-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-5-yl)phenoxy]furo[3,2-c]pyridine
• CAS: 1609583-15-4
• 化学式: C₂₁H₁₆N₄O₂
• 分子量: 356.384
• InChiKey: HWAIAGZSWHOLLK-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  65.4
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  PF-6142 在 Chiralpak AD-H 作用下， 以 甲醇 、 二氧化碳 为溶剂， 生成 (+)-5-[4-(furo[3,2-c]pyridin-4-yloxy)-2-methylphenyl]-6-methylimidazo[1,2-a]pyrazine 、 (−)-4-(3-methyl-4-(6-methylimidazo[1,2-a]pyrazin-5-yl)phenoxy)furo[3,2-c]pyridine
  参考文献：
  名称：

  减少脱敏的阻转异构体D1激动剂的发现和前导优化

  摘要：

  具有药物样特性的D1亚型选择性激动剂的发现在40年来的大部分时间里一直是一个持久的挑战。所有已知的D1选择性激动剂都是儿茶酚胺，会引起受体脱敏并进行快速代谢，因此限制了它们作为慢性疾病如精神分裂症和帕金森氏病的治疗剂的用途。我们对D1进行的高通量筛选工作产生了单个非儿茶酚胺命中PF-4211（6）被开发为一系列有效的D1受体激动剂，具有较高的口服生物利用度和CNS渗透性。该系列的一个重要结构特征是锁定的联芳基环系统，导致阻转异构现象。本文公开了我们在这一系列D1激活剂上的领先研究成果的总结，最终发现了Atropisomer 31（PF-06256142），这是一种D1受体的强效选择性正构激动剂，相对于多巴胺，其脱敏性降低了和其他含有邻苯二酚的激动剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01622
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-3-甲基苯酚 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 四(三苯基膦)钯 、 potassium acetate 、 sodium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 33.5h， 生成 PF-6142
  参考文献：
  名称：

  减少脱敏的阻转异构体D1激动剂的发现和前导优化

  摘要：

  具有药物样特性的D1亚型选择性激动剂的发现在40年来的大部分时间里一直是一个持久的挑战。所有已知的D1选择性激动剂都是儿茶酚胺，会引起受体脱敏并进行快速代谢，因此限制了它们作为慢性疾病如精神分裂症和帕金森氏病的治疗剂的用途。我们对D1进行的高通量筛选工作产生了单个非儿茶酚胺命中PF-4211（6）被开发为一系列有效的D1受体激动剂，具有较高的口服生物利用度和CNS渗透性。该系列的一个重要结构特征是锁定的联芳基环系统，导致阻转异构现象。本文公开了我们在这一系列D1激活剂上的领先研究成果的总结，最终发现了Atropisomer 31（PF-06256142），这是一种D1受体的强效选择性正构激动剂，相对于多巴胺，其脱敏性降低了和其他含有邻苯二酚的激动剂。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b01622

文献信息

• [EN] HETEROAROMATIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS DOPAMINE D1 LIGANDS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROAROMATIQUES ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DE LA DOPAMINE D1
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2014072881A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The present invention provides, in part, compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof and N-oxides thereof; processes and intermediates for preparation of; and compositions and uses thereof. The present invention further provides D1 agonists with reduced D1R desensitization, D1 agonists with a reduced β- arrestin recruitment activity relative to Dopamine, D1 agonists interacting significantly with the Ser188 but not significantly with the Ser202 of a D1R when binding to the D1R, D1 agonists interacting less strongly with the Asp103 and interacting less strongly with the Ser198 of a D1R when binding to the D1R, and their uses.

  本发明部分提供了化合物I的公式：及其药学上可接受的盐和N-氧化物；制备的过程和中间体；以及其组合物和用途。本发明进一步提供了具有减少D1R耐受性的D1激动剂，相对于多巴胺具有减少β-阿雷斯汀招募活性的D1激动剂，当结合到D1R时与D1R的Ser188显著相互作用但与Ser202的相互作用不显著的D1激动剂，当结合到D1R时与D1R的Asp103相互作用较弱并且与Ser198相互作用较弱的D1激动剂，以及它们的用途。
• Heteroaromatic Compounds and their Use as Dopamine D1 Ligands
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20150344490A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The present invention provides, in part, compounds of Formula I: and pharmaceutically acceptable salts thereof and N-oxides thereof; processes and intermediates for preparation of; and compositions and uses thereof. The present invention further provides D1 agonists with reduced D1R desensitization, D1 agonists with a reduced β-arrestin recruitment activity relative to Dopamine, D1 agonists interacting significantly with the Ser188 but not significantly with the Ser202 of a D1R when binding to the D1R, D1 agonists interacting less strongly with the Asp103 and interacting less strongly with the Ser198 of a D1R when binding to the D1R, and their uses.

  本发明提供了部分式I的化合物及其药学上可接受的盐和N-氧化物；其制备的过程和中间体；以及其组合物和用途。本发明还提供了具有降低D1R失效的D1激动剂，具有相对于多巴胺降低β-阻滞素招募活性的D1激动剂，当结合到D1R时与Ser188显著相互作用但与Ser202显著不相互作用的D1激动剂，当结合到D1R时与Asp103相互作用较弱且与Ser198相互作用较弱的D1激动剂，以及它们的用途。
• HETEROAROMATIC COMPOUNDS AND THEIR USE AS DOPAMINE D1 LIGANDS
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP2917219B1

  公开（公告）日：2017-09-27
• US9617275B2
  申请人：——

  公开号：US9617275B2

  公开（公告）日：2017-04-11
• Discovery and Lead Optimization of Atropisomer D1 Agonists with Reduced Desensitization
  作者：Jennifer E. Davoren、Deane Nason、Jotham Coe、Keith Dlugolenski、Christopher Helal、Anthony R. Harris、Erik LaChapelle、Sidney Liang、Yue Liu、Rebecca O’Connor、Christine C. Orozco、Brajesh K. Rai、Michelle Salafia、Brian Samas、Wenjian Xu、Rouba Kozak、David Gray

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01622

  日期：2018.12.27

  screening efforts on D1 yielded a single non-catecholamine hit PF-4211 (6) that was developed into a series of potent D1 receptor agonist leads with high oral bioavailability and CNS penetration. An important structural feature of this series is the locked biaryl ring system resulting in atropisomerism. Disclosed herein is a summary of our hit-to-lead efforts on this series of D1 activators culminating in

  具有药物样特性的D1亚型选择性激动剂的发现在40年来的大部分时间里一直是一个持久的挑战。所有已知的D1选择性激动剂都是儿茶酚胺，会引起受体脱敏并进行快速代谢，因此限制了它们作为慢性疾病如精神分裂症和帕金森氏病的治疗剂的用途。我们对D1进行的高通量筛选工作产生了单个非儿茶酚胺命中PF-4211（6）被开发为一系列有效的D1受体激动剂，具有较高的口服生物利用度和CNS渗透性。该系列的一个重要结构特征是锁定的联芳基环系统，导致阻转异构现象。本文公开了我们在这一系列D1激活剂上的领先研究成果的总结，最终发现了Atropisomer 31（PF-06256142），这是一种D1受体的强效选择性正构激动剂，相对于多巴胺，其脱敏性降低了和其他含有邻苯二酚的激动剂。