1-((4'-(cyclopropylmethyl)-2-(pyridin-4-ylamino)-[4,5'-bipyrimidin]-2'-yl)amino)-2-methylpropan-2-ol | 1383716-46-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 1-((4'-(cyclopropylmethyl)-2-(pyridin-4-ylamino)-[4,5'-bipyrimidin]-2'-yl)amino)-2-methylpropan-2-ol
• 英文别名: VPS34 inhibitor 1；VPS34 IN1；1-(4'-(cyclopropylmethyl)-2-(pyridin-4-ylamino)-4,5'-bipyrimidin-2'-ylamino)-2-methylpropan-2-ol；1-[[4-(cyclopropylmethyl)-5-[2-(pyridin-4-ylamino)pyrimidin-4-yl]pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol
• CAS: 1383716-46-8
• 化学式: C₂₁H₂₅N₇O
• 分子量: 391.476
• InChiKey: XJTIGGCBXFIZJV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  676.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.324±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：78 mg/mL (199.25 mM)；乙醇：不溶

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  109
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

VPS34抑制剂1（化合物19，PIK-III类似物）是有效的选择性VPS34抑制剂，IC50为15 nM。

靶点

Target	Value
VPS34 (Cell-free assay)	15 nM

体外研究

化合物19在脂质和蛋白激酶中表现出高度的选择性。它能够阻止自噬底物p62、NCOA4、NBR1、NDP52和FTH1的降解，并且对细胞处理后可以增加脂化和非脂化的LC3水平。

体内研究

在C57BL/6小鼠中检测了化合物19的药代动力学类型。给小鼠口服10 mg/kg Compound 19后，该化合物在其体内被快速吸收，具有中等水平的系统清除率（约30 mL/min/kg），相当于大约33%的肝血流量，并且表现出良好的口服生物利用度(F% = 47)。基于这些药代动力学参数和细胞活性数据，Compound 19是适于进行体内研究的理想候选化合物。

小鼠口服50 mg/kg Compound 19，每两天一次，处理7天后，会导致LC3-II积累，并且自噬能力随着时间的推移呈现减少的趋势。在体内实验中，compound 19能够有效抑制自噬反应。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  4-甲基-2-甲硫基嘧啶 在 potassium carbonate 、 间氯过氧苯甲酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.25h， 生成 1-((4'-(cyclopropylmethyl)-2-(pyridin-4-ylamino)-[4,5'-bipyrimidin]-2'-yl)amino)-2-methylpropan-2-ol
  参考文献：
  名称：

  [EN] BI-HETEROARYL COMPOUNDS AS VPS34 INHIBITORS
  [FR] COMPOSÉS BI-HÉTÉROARYLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE VPS34

  摘要：

  本发明涉及治疗由Vps34高活性特征的疾病或紊乱的新方法，以及作为Vps34抑制剂的化合物；特别是公式I的化合物或其药用盐，以及治疗与Vps34抑制相关的疾病、紊乱或综合症的方法，特别是高增殖性疾病。本发明还包括包括公式I化合物及其药用盐的药物组合物。

  公开号：

  WO2012085815A1

文献信息

• [EN] BI-HETEROARYL COMPOUNDS AS VPS34 INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS BI-HÉTÉROARYLES EN TANT QU'INHIBITEURS DE VPS34
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2012085815A1

  公开（公告）日：2012-06-28

  The present invention includes novel methods of treating a disease or disorder characterized by hyperactivity of Vps34, and compound as Vps34 inhibitors; particularly compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as methods of treating a disease, disorder, or syndrome associated with Vps34 inhibition, particularly hyperproliferative diseases. The present invention also includes pharmaceutical compositions including compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及治疗由Vps34高活性特征的疾病或紊乱的新方法，以及作为Vps34抑制剂的化合物；特别是公式I的化合物或其药用盐，以及治疗与Vps34抑制相关的疾病、紊乱或综合症的方法，特别是高增殖性疾病。本发明还包括包括公式I化合物及其药用盐的药物组合物。
• BI-HETEROARYL COMPOUNDS AS VPS34 INHIBITORS
  申请人：Taracido Ivan Cornella

  公开号：US20140155402A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  The present invention includes novel methods of treating a disease or disorder characterized by hyperactivity of Vps34, and compound as Vps34 inhibitors; particularly compounds of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as methods of treating a disease, disorder, or syndrome associated with Vps34 inhibition, particularly hyperproliferative diseases. The present invention also includes pharmaceutical compositions including compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明包括治疗由Vps34高活性所特征的疾病或障碍的新方法，以及作为Vps34抑制剂的化合物；特别是公式I的化合物：或其药学上可接受的盐，以及治疗与Vps34抑制相关的疾病、障碍或综合症的方法，特别是增殖过度性疾病的方法。本发明还包括包括公式I的化合物和其药学上可接受的盐的药物组合物。
• Bi-heteroaryl compounds as Vps34 inhibitors
  申请人：Taracido Ivan Cornella

  公开号：US08685993B2

  公开（公告）日：2014-04-01

  The present invention includes novel methods of treating a disease or disorder characterized by hyperactivity of Vps34, and compound as Vps34 inhibitors; particularly compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as methods of treating a disease, disorder, or syndrome associated with Vps34 inhibition, particularly hyperproliferative diseases. The present invention also includes pharmaceutical compositions including compounds of formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明包括治疗由Vps34过度活化引起的疾病或障碍的新方法，以及作为Vps34抑制剂的化合物；特别是公式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及治疗与Vps34抑制相关的疾病、障碍或综合征的方法，特别是增殖过度性疾病。本发明还包括包括公式I的化合物及其药学上可接受的盐的制药组合物。
• Optimized Method for Treating and Curing Arthritis, Diabetes, Multiple Sclerosis and Other Autoimmune Disease
  申请人：Postrel Richard

  公开号：US20190070166A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The present invention teaches a method, system and process for curing, treating and diagnosing arthritis, diabetes and other related autoimmune diseases. By intercepting and mitigating the disease process at the point of origination prevents the disease from developing and stops the lineage of cells causing disease symptoms. This fundamental system addresses cellular events where the immune reaction is emerging thereby preventing advance of the cascade that feeds the disease. Modulating activity of the errant protein at this initiating point in the immune response blocks the autoimmune cascade and prevents formation of secondary and tertiary effects that will characterize the disease. As the cascade progresses, the number of participating enzymes and pathways compounds so that each progression step further from the initiation point requires increasingly complex therapies. Thus, by treating the primary cause, secondary and tertiary symptoms do not appear. This avoids the side effects observed in multi-faceted approaches presently used to manage the disease symptoms rather than disease causation.
• US8901147B2
  申请人：——

  公开号：US8901147B2

  公开（公告）日：2014-12-02