7-chloro-5-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine | 926230-79-7

• 物质功能分类: 有机原料 - 杂环化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 三唑并嘧啶类
• 英文名称: 7-chloro-5-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine
• CAS: 926230-79-7
• 化学式: C₆H₂ClF₃N₄
• mdl: MFCD09041875
• 分子量: 222.557
• InChiKey: XIJVOFVFGZWNSZ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.166
• 拓扑面积：
  43.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-chloro-5-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 platinum on carbon 、 氢气 、 sodium carbonate 、 苯硫酚 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 7-(3-piperidyl)-5-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [1,2,4] Triazolo [1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A抑制剂：结构和自由能扰动指导的探索。

  摘要：

  我们描述了一种由高通量筛选引起的[1,2,4]三唑并[1,5- a ]嘧啶磷酸二酯酶2A（PDE2A）抑制剂的直接研究。X射线晶体学使结构导向设计成为可能，从而确定了首选的子结构组件。进一步的优化使用相对结合自由能计算来确定来自较大可及化学空间的不同取代基的优先级。对265种假定的PDE2A抑制剂进行了自由能扰动（FEP）计算，并合成了100种化合物，它们代表了较大的预期应用范围，可提供具有2340至0.89 nM的IC 50值的出乎意料的活性分子。铅化合物46由FEP计算得出的结果显示，PDE2A抑制IC 50为1.3±0.39 nM，相对于其他PDE酶具有约100倍的选择性，干净的细胞色素P450分布，体内靶标占有率，并有望进一步优化铅。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01272
• 作为产物：
  描述：

  5-(trifluoromethyl)-1H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-one 在 三氯氧磷 作用下， 反应 1.0h， 生成 7-chloro-5-(trifluoromethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  基于喹啉甲酰胺核心部分的化合物抑制恶性疟原虫 falcipain-2：设计、合成和抗疟功效研究

  摘要：

  以 Falcipain-2 (FP2) 为靶点开发抗疟药是抗疟药发现和开发中一个很有前景的既定概念。FP2 是疟原虫恶性疟原虫的木瓜蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶的成员，在血红蛋白降解途径中具有重要作用。设计、合成了一系列新的喹啉甲酰胺类化合物并评估了其抗疟活性。我们将分子杂交策略与计算机药物设计相结合，以开发 FP2 抑制剂。发现Qs17、Qs18、Qs20和Qs21抑制 FP2 的体外结果在低微摩尔范围内，IC 50分别为 4.78、7.37、2.14 和 2.64 µM。在 25 种合成化合物中，四种化合物显示出显着的抗疟活性。这些化合物还比已建立的 FP2 抑制剂 E-64 更好地描述了形态学和食物液泡异常。总的来说，这些芳香族取代的喹啉甲酰胺可以作为开发新型抗疟药的有希望的先导。

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2020.104514

文献信息

• [EN] SUBSTITUTED TRIAZOLO BICYCLICCOMPOUNDS AS PDE2 INHIBITORS<br/>[FR] BICYCLO-COMPOSÉS DE TRIAZOLE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE PDE2
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2017000277A1

  公开（公告）日：2017-01-05

  The present invention is directed to substituted triazolo bicycliccompounds of formula (I) which are useful as therapeutic agents for the treatment of central nervous system disorders associated with phosphodiesterase 2 (PDE2). The present invention also relates to the use of such compounds for treating neurological and psychiatric disorders, such as schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia (PDD), or Huntington's disease, and those associated with striatal hypofunction or basal ganglia dysfunction.

  本发明涉及一种用于治疗与磷酸二酯酶2（PDE2）相关的中枢神经系统疾病的式（I）的取代三唑杂双环化合物，该化合物可用作治疗神经系统和精神疾病，如精神分裂症、精神病、帕金森病、帕金森病痴呆（PDD）或亨廷顿病，以及与纹状体功能不足或基底神经节功能障碍相关的化合物的用途。
• Design and Synthesis of Novel and Selective Phosphodiesterase 2 (PDE2a) Inhibitors for the Treatment of Memory Disorders
  作者：Laurent Gomez、Mark Eben Massari、Troy Vickers、Graeme Freestone、William Vernier、Kiev Ly、Rui Xu、Margaret McCarrick、Tami Marrone、Markus Metz、Yingzhou G. Yan、Zachary W. Yoder、Robert Lemus、Nicola J. Broadbent、Richard Barido、Noelle Warren、Kara Schmelzer、David Neul、Dong Lee、Carsten B. Andersen、Kristen Sebring、Kathleen Aertgeerts、Xianbo Zhou、Ali Tabatabaei、Marco Peters、J. Guy Breitenbucher

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01793

  日期：2017.3.9

  5-a]pyrimidine PDE2a inhibitors is reported. The design and improvement of the binding properties of this series was achieved using X-ray crystal structures in conjunction with careful analysis of electronic and structural requirements for the PDE2a enzyme. One of the lead compounds, compound 27 (DNS-8254), was identified as a potent and highly selective PDE2a enzyme inhibitor with favorable rat pharmacokinetic

  报道了一系列有效的和选择性的[1,2,4]三唑[1,5- a ]嘧啶PDE2a抑制剂。使用X射线晶体结构并仔细分析PDE2a酶的电子和结构要求，可以设计和改进该系列的结合性能。一种主要化合物，化合物27（DNS-8254）被确定为一种有效且高选择性的PDE2a酶抑制剂，具有良好的大鼠药代动力学特性。有趣的是，与PDE2a活性位点中存在的Tyr827的氧形成卤素键，促进了化合物27效力的提高。体内化合物27在新型物体识别的大鼠模型中显示出显着的记忆增强作用。综上所述，这些数据表明化合物27可能是探索选择性PDE2a抑制作用的药理学的有用工具。
• Novel hybrids of sclareol and 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine show collateral sensitivity in multidrug-resistant glioblastoma cells
  作者：Pavle Stojković、Ana Kostić、Ema Lupšić、Nataša Terzić Jovanović、Miroslav Novaković、Paraskev Nedialkov、Antoaneta Trendafilova、Milica Pešić、Igor M. Opsenica

  DOI：10.1016/j.bioorg.2023.106605

  日期：2023.9

  collateral sensitivity. Hybrid compounds 12l, 12q, and 12r decreased P-gp activity to the same extent as a well-known P-gp inhibitor - tariquidar (TQ). Hybrid compound 12l and its precursor 11c affected different cellular processes including the cell cycle, cell death, and mitochondrial membrane potential, and changed the levels of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) in glioblastoma cells. Collateral

  描述了 24 种杂合分子的合成，其中包括天然存在的香紫苏醇 (SCL) 和合成的 1,2,4-三唑并[1,5 -a ]嘧啶 (TP)。设计新化合物的目的是提高母体化合物的细胞毒性、活性和选择性。 6 个类似物 ( 12a-f ) 含有 4-苄基哌嗪键，而 18 个衍生物 ( 12g-r和13a-f ) 中存在 4-苄基二胺键。混合体13a-f由两个 TP 单元组成。纯化后，所有杂交体（ 12a-r和13a-f ）及其前体（ 9a-e和11a-c ）在人胶质母细胞瘤U87细胞上进行了测试。超过一半的测试合成分子（31 个中的 16 个）在 30 µM 浓度下导致 U87 细胞活力显着降低（降低超过 75%）。还在 U87 细胞、P-糖蛋白 (P-gp) 表达和活性增加的相应多药耐药 (MDR) U87-TxR 细胞以及正常肺成纤维细胞 MRC-5 上检查了这 16 种化合物的浓度依赖性细胞毒性。重要的是，
• Substituted triazolo bicyclic compounds as PDE2 inhibitors
  申请人：MERCK SHARP & DOHME CORP.

  公开号：US10357481B2

  公开（公告）日：2019-07-23

  The present invention is directed to substituted triazolo bicyclic compounds of formula I which are useful as therapeutic agents for the treatment of central nervous system disorders associated with phosphodiesterase 2 (PDE2). The present invention also relates to the use of such compounds for treating neurological and psychiatric disorders, such as schizophrenia, psychosis, Parkinson's disease, Parkinson's disease dementia (PDD), or Huntington's disease, and those associated with striatal hypofunction or basal ganglia dysfunction.

  本发明涉及式 I 的取代三唑并双环化合物，其可作为治疗剂用于治疗与磷酸二酯酶 2 (PDE2)相关的中枢神经系统疾病。本发明还涉及使用此类化合物治疗神经和精神疾病，如精神分裂症、精神病、帕金森病、帕金森病痴呆（PDD）或亨廷顿病，以及与纹状体功能低下或基底节功能障碍相关的疾病。
• Lead Optimization of Aryl and Aralkyl Amine-Based Triazolopyrimidine Inhibitors of <i>Plasmodium falciparum</i> Dihydroorotate Dehydrogenase with Antimalarial Activity in Mice
  作者：Ramesh Gujjar、Farah El Mazouni、Karen L. White、John White、Sharon Creason、David M. Shackleford、Xiaoyi Deng、William N. Charman、Ian Bathurst、Jeremy Burrows、David M. Floyd、David Matthews、Frederick S. Buckner、Susan A. Charman、Margaret A. Phillips、Pradipsinh K. Rathod

  DOI：10.1021/jm200265b

  日期：2011.6.9

  Malaria is one of the leading causes of severe infectious disease worldwide; yet, our ability to maintain effective therapy to combat the illness is continually challenged by the emergence of drug resistance. We previously reported identification of a new class of triazolopyrimidine-based Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase (PfDHODH) inhibitors with antimalarial activity, leading to the discovery of a new lead series and novel target for drug development. Active compounds from the series contained a triazolopyrimidine ring attached to an aromatic group through a bridging nitrogen atom. Herein, we describe systematic efforts to optimize the aromatic functionality with the goal of improving potency and in vivo properties of compounds from the series. These studies led to the identification of two new substituted aniline moieties (4-SF(5)-Ph and 3,5-Di-F-4-CF(3)-Ph), which, when coupled to the triazolopyrimidine ring, showed good plasma exposure and better efficacy in the Plasmodium berghei mouse model of the disease than previously reported compounds from the series.