磷酸西他列汀 | 654671-78-0

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 胰腺激素及其它调节血糖药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 磷酸西他列汀
• 中文别名: 4-氧代-4-(3-三氟甲基-5,6-二氢(1,2,4)三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺磷酸盐；磷酸西他列汀磷酸西他列汀一水化物；磷酸西他列汀(降糖药)；7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐；无水磷酸西他列汀
• 英文名称: sitagliptin phosphate
• 英文别名: 7-[(3R)-3-amino-1-oxo-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3-(trifluoromethyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazine phosphate；sitagliptin；sitagliptin dihydrogen phosphate；sitagliptin phospate；(2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-amine phosphate；dihydrogen phosphate;[(2R)-4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-yl]azanium
• CAS: 654671-78-0
• 化学式: C₁₆H₁₅F₆N₅O*H₃O₄P
• 分子量: 505.314
• InChiKey: IQFYVLUXQXSJJN-SBSPUUFOSA-N

物化性质

• 熔点：
  202-204°C
• 溶解度：
  甲醇（微溶，加热）、水（微溶、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.09
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  14

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

新型降糖药——磷酸西他列汀

磷酸西他列汀简介

磷酸西他列汀是由德国默克公司开发的首个获得美国食品药品管理局批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ（DDP-4）抑制剂类药物，是一种新型降糖药。它通过提高人体自身降低过高血糖水平的能力，相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，从而触发胰腺增加胰岛素分泌并使肝脏停止葡萄糖生成，最终达到降低血糖浓度的效果。这种药物的特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感且不会导致体重增加、低血糖或水肿现象，特别适合于血糖控制不佳且经常发生低血糖的糖尿病患者。

临床验证

经临床552例轻中度2型糖尿病患者的验证，每天服用100毫克磷酸西他列汀一次，12周后可使糖化血红蛋白降低0.6%-1.1%。不良反应发生率与安慰剂相似，最常报告的不良反应是鼻塞或流涕、咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。

临床效果

在单药治疗2型糖尿病患者中，磷酸西他列汀可显著降低糖化血红蛋白水平。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对2型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗、β细胞功能障碍（胰岛素释放减少）和α细胞功能障碍（未抑制肝葡萄糖产生）。但该药不宜用于1型糖尿病患者或糖尿病性酮酸中毒的治疗。

DPP-4抑制剂——磷酸西他列汀

药物概述

磷酸西他列汀（商品名Januvia）是首个获准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，由德国默克公司开发并于2006年在墨西哥及美国上市，2007年获得欧盟批准。目前在中国已获批并迅速成为美国口服糖尿病药物市场第二大药品。

生理性作用

磷酸西他列汀增强一种名为肠降血糖系统的生理功能，该系统能影响胰岛的β细胞和α细胞，有助于调节葡萄糖水平。只有在β细胞功能紊乱导致胰岛素减少或因α细胞与β细胞功能失常引起肝脏葡萄糖合成失控时，DPP-4才会产生药效。

体内研究

磷酸西他列汀存在葡萄糖依赖性，在Caco-2细胞中的IC50值为19 nM。在汉-威斯特鼠模型中，注射7小时后的ED50值为3.6毫克/公斤，注射24小时后的ED50值为48毫克/公斤。

生物活性与体内研究

生物活性

Sitagliptin phosphate（MK-0431磷酸盐）是一种有效的DPP4抑制剂，在Caco-2细胞中的IC50值为19 nM。

体外研究

Sitagliptin phosphate对DPP-4具有强大的抑制作用，IC50值为19 nM。它通过cAMP/PKA/Rac1激活途径减少孤立的脾脏CD4 T细胞迁移，并且通过不依赖于DPP-4、依赖于蛋白激酶A和MEK/ERK通路而延长胰岛移植物存活时间，从而在体内发挥作用。

体内研究

磷酸西他列汀在小鼠体内的ED50值为2.3毫克/公斤（7小时后）和30毫克/公斤（24小时后）。这种药物对血糖的调节作用可能通过增加胰岛移植物存活时间而实现。与狗相比，它的半衰期较短（大鼠2小时，狗4小时），血浆清除率和分布容积也较高。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  磷酸西他列汀 在 磷酸 、 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 1.25h， 生成 磷酸西他列汀一水合物
  参考文献：
  名称：

  SITAGLIPTIN, SALTS AND POLYMORPHS THEREOF

  摘要：

  本发明涉及一种改进的Sitagliptin或其药用可接受盐的制备方法。本发明还涉及Sitagliptin盐的新型多形态和其制备方法。

  公开号：

  US20130158265A1
• 作为产物：
  描述：

  Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸 在 盐酸 、 磷酸 、 水 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 、 异丙醇 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 磷酸西他列汀
  参考文献：
  名称：

  西格列汀磷酸一水合物的实用不对称合成。

  摘要：

  光学纯的西他列汀磷酸一水合物是通过手性半缩醛作为主要中间体，从（E）-4-（2,4,5-三氟苯基）but-2-enal和N-boc-保护的羟胺。手性半缩醛片段是由有机催化剂催化的氮杂-迈克尔/半缩醛串联反应构建的，并详细研究了布朗斯台德酸的酸度对氮杂-迈克尔/半缩醛的串联反应的影响。

  DOI：

  10.3390/molecules23061440

文献信息

• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DES TROUBLES QUI LUI SONT LIÉS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012040279A1

  公开（公告）日：2012-03-29

  The present invention relates to the GPR119 receptor agonists:3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N,N-dimethylbenzamide; -fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)-N-methylbenzamide; and 3-fluoro-4-(5-fluoro-6-(4-(3-(2-fluoropropan-2-yl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidin-1-yl)pyrimidin-4-ylamino)benzamide, and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof, that are useful as a single pharmaceutical agent or in combination with one or more additional pharmaceutical agents, such as, a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analogue, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, a meglitinide, a thiazolidinedione, or an anti-diabetic peptide analogue, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing secretion of an incretin; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a condition characterized by low bone mass; a neurological disorder; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及GPR119受体激动剂：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；以及3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺，以及其药学上可接受的盐、溶剂化合物和水合物，这些化合物可用作单一药物代理或与一个或多个额外的药物代理结合使用，例如DPP-IV抑制剂、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类药物、SGLT2抑制剂、噻唑烷二酮类药物或抗糖尿病肽类似物，用于治疗例如从以下选择的疾病：GPR119受体相关疾病；通过增加胰高血糖素分泌而改善的疾病；通过增加血液中胰高血糖素水平而改善的疾病；低骨密度症状；神经系统疾病；代谢相关疾病；2型糖尿病；肥胖症；以及相关并发症的治疗。
• Selective Late‐Stage Sulfonyl Chloride Formation from Sulfonamides Enabled by Pyry‐BF ₄
  作者：Alejandro Gómez‐Palomino、Josep Cornella

  DOI：10.1002/anie.201910895

  日期：2019.12.9

  Reported here is a simple and practical functionalization of primary sulfonamides, by means of a pyrylium salt (Pyry-BF4 ), with nucleophiles. This simple reagent activates the poorly nucleophilic NH2 group in a sulfonamide, enabling the formation of one of the best electrophiles in organic synthesis: a sulfonyl chloride. Because of the variety of primary sulfonamides in pharmaceutical contexts, special

  此处报道的是通过吡喃鎓盐（Pyry-BF4）与亲核试剂一起对伯磺酰胺进行简单实用的官能化。这种简单的试剂可以活化磺酰胺中不良的亲核NH 2基团，从而可以形成有机合成中最好的亲电试剂之一：磺酰氯。由于在药物环境中伯磺酰胺的多样性，因此特别注意集中在通过后期形成相应的磺酰氯而直接转化为稠密官能化的伯磺酰胺。多种亲核试剂可参与该转化，因此允许合成复杂的磺酰胺，磺酸盐，硫化物，磺酰氟和磺酸。
• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DE TROUBLES LIÉS À CELUI-CI
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012145361A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof, that are useful as single pharmaceutical agents or in combination with one or more additional pharmaceutical agents, such as, a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analogue, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, a meglitinide, a thiazolidinedione, or an anti-diabetic peptide analogue, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a condition characterized by low bone mass; a neurological disorder; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，这些化合物可作为单一药物代理或与一个或多个额外的药物代理结合使用，例如DPP-IV抑制剂、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类药物、SGLT2抑制剂、美格列奈、噻唑烷二酮或抗糖尿病肽类似物，用于治疗例如从以下选择的疾病中选择的疾病：GPR119受体相关疾病；通过增加血液胰高血糖素水平改善的疾病；低骨量症状；神经系统疾病；与代谢相关的疾病；2型糖尿病；肥胖症；以及相关并发症。
• SITAGLIPTIN SYNTHESIS
  申请人：Gore Vinayak Govind

  公开号：US20120108598A1

  公开（公告）日：2012-05-03

  The present invention relates to novel processes for the preparation of enantiomerically enriched β-amino acid derivatives such as β-amino esters useful for the synthesis of enantiomerically enriched biologically active molecules such as sitagliptin. The key step involves the resolution of the racemate with mandelic acid.

  本发明涉及一种用于制备对映富集的β-氨基酸衍生物的新工艺，例如用于合成对映富集的生物活性分子如西他列汀的β-氨基酯。关键步骤涉及用苯甲酸解析外消旋体。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING 4-OXO-4-[3-(TRIFLUOROMETHYL)-5,6- DIHYDRO [L,2,41-TRIAZOLO[43-A]PYRAZIN-7(8H)-YL]-L-(2,4,5- TRIFLUOROPHENYL)BUTAN-2-AMINE<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DE 4-OXO-4-[3-(TRIFLUOROMÉTHYL)-5,6-DIHYDRO- [L,2,4]TRIAZOLO[4,3-A]PYRAZIN-7(8H)-YL]-1-(2,4,5-TRIFLUOROPHÉNYL)- BUTAN-2-AMINE
  申请人：CADILA HEALTHCARE LTD

  公开号：WO2013065066A1

  公开（公告）日：2013-05-10

  The present invention relates to synthesis of 4-oxo-4-[3-(trifluoromethyl)-5,6- dihydro [l,2,4]-triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-l-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2- amine of Formula (I) either in its racemic (R/S) form or any of its optically active (S) or (R) forms or enantiomeric excess mixture of any of the forms by novel processes. The invention further relates to certain novel intermediates useful in the preparation of compound of Formula (I) and processes for their preparation.

  本发明涉及通过新颖的方法合成式(I)的4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺，其可以是其消旋（R/S）形式或其任何光学活性（S）或（R）形式或任何形式的对映过量混合物。该发明还涉及在制备式(I)化合物中有用的某些新型中间体及其制备方法。