磷酸西他列汀一水合物 | 654671-77-9

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 磷酸西他列汀一水合物
• 中文别名: 磷酸西他列汀；磷酸西格列汀；磷酸西他列汀水合物；磷酸西格列汀一水合物；西格列汀一水合物；磷酸西他列汀(降糖药)一水合物；7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸盐一水合物；西格列汀及其中间体(研发)；西格列汀及其中间体；一水磷酸西他列汀；西他列汀磷酸盐一水合物；西他列汀磷酸盐水合物
• 英文名称: sitagliptin phosphate monohydrate
• 英文别名: sitagliptin phosphate；(3R)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;phosphoric acid;hydrate
• CAS: 654671-77-9
• 化学式: C₁₆H₁₅F₆N₅O*H₂O*H₃O₄P
• 分子量: 523.329
• InChiKey: GQPYTJVDPQTBQC-KLQYNRQASA-N

物化性质

• 闪点：
  274.3℃
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.8 mg/mL；不溶于乙醇；超声检测水中≥30.6 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.26
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  156
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  15

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在哺乳期间临床使用西格列汀的信息。西格列汀的半衰期比大多数其他二肽基肽酶IV抑制剂短，因此在哺乳期妇女中，这类药物中西格列汀可能是更好的选择。在母亲使用西格列汀治疗期间，建议监测母乳喂养婴儿的血糖。然而，尤其是当哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择另一种药物。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of sitagliptin during breastfeeding. Sitagliptin has a shorter half-life than most other dipeptidyl-peptidase IV inhibitors, so it might be a better choice among drugs in this class for nursing mothers. Monitoring of the breastfed infant's blood glucose is advisable during maternal therapy with sitagliptin. However, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 安全说明：
  S24/25,S26,S28,S36/37/39
• 危险类别码：
  R28,R38,R41,R48,R62,R63
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338,P310
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

磷酸西他列汀简介

磷酸西他列汀（Sitagliptin phosphate，商品名Januvia, 编号MK-0431）是由德国默克公司开发的首个获得美国食品药品管理局批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制剂类药物。这种新型降糖药可提高人体自身降低过高血糖水平的能力，通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度。它在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖或水肿现象。

磷酸西他列汀作为单药治疗2型糖尿病患者，可显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）水平，并且与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物联合应用时，能针对2型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗、β细胞功能障碍和α细胞功能障碍发挥作用。然而，它不适合用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒患者的治疗。

制备

以2,4,5-三氟苯乙酸为原料，与2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮缩合得到二酮化合物（步骤2）。在甲醇中加热脱羧后生成酮酯（步骤3），并将其与(S)-苯甘酰胺反应得到手性烯胺（步骤4）。接着，利用硼烷/CBS催化剂进行不对称还原，得到一对非对映异构体5a和5b。最终经过7步反应，5a转变成关键中间体(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸（步骤8），并与1,2,4-三唑并吡嗪缩合、脱除Boc保护基后制得目标产物。总收率为33%，整个合成路线如图所示。

安全性与耐受性

磷酸西他列汀的安全性较好，基本无增加体重、恶心或呕吐等副作用，并且很少发生低血糖情况。一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照研究中，741例患者参与（HbA1c为8.0%），结果表明，与安慰剂组相比，其他两组没有明显的副作用，安全性和耐受性良好，基本无低血糖发生且体重未增加。然而，存在一些特殊不良反应，如便秘、鼻炎、咽炎、咽喉痛、泌尿道感染、肌痛、关节痛和高血压等，但这些症状程度均为轻到中度，且自限性。

新型降糖药

磷酸西他列汀可提高人体自身降低过高血糖水平的能力。临床研究显示，552例轻中度2型糖尿病患者每天服用100毫克磷酸西他列汀后，在12周内糖化血红蛋白（HbA1c）水平降低了0.6%-1.1%，并且不良反应发生率与安慰剂相似。最常报告的不良反应是鼻塞或流涕，以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。

综上所述，磷酸西他列汀作为一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，在提高血糖控制水平方面具有显著效果，并且在安全性与耐受性方面表现良好。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  磷酸西他列汀一水合物 以 水 为溶剂， 生成 磷酸西他列汀
  参考文献：
  名称：

  [EN] AMORPHOUS FORM OF A PHOSPHORIC ACID SALT OF A DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR
  [FR] FORME AMORPHE D'UN SEL DE L'ACIDE PHOSPHORIQUE D'UN INHIBITEUR DE DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV

  摘要：

  本发明涉及(2R)-4-氧基-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺的新型非晶态磷酸二氢盐形式，以及其制备方法、含有该新型形式的药物组合物，以及用于治疗糖尿病、肥胖和高血压的新型形式和药物组合物的使用方法。

  公开号：

  WO2006033848A1
• 作为产物：
  描述：

  Boc-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸 在 盐酸 、 磷酸 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 27.0h， 生成 磷酸西他列汀一水合物
  参考文献：
  名称：

  BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸 缩合杂质及其制备方法

  摘要：

  本发明提供了磷酸西他列汀重要中间体BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法和用途。本发明提供BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法，对后续原料药的工业化生产具有重要的意义。

  公开号：

  CN109824546B

文献信息

• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DE TROUBLES LIÉS À CELUI-CI
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012145361A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to compounds of Formula I and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof, that are useful as single pharmaceutical agents or in combination with one or more additional pharmaceutical agents, such as, a DPP-IV inhibitor, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analogue, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, a meglitinide, a thiazolidinedione, or an anti-diabetic peptide analogue, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a condition characterized by low bone mass; a neurological disorder; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物，这些化合物可作为单一药物代理或与一个或多个额外的药物代理结合使用，例如DPP-IV抑制剂、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类药物、SGLT2抑制剂、美格列奈、噻唑烷二酮或抗糖尿病肽类似物，用于治疗例如从以下选择的疾病中选择的疾病：GPR119受体相关疾病；通过增加血液胰高血糖素水平改善的疾病；低骨量症状；神经系统疾病；与代谢相关的疾病；2型糖尿病；肥胖症；以及相关并发症。
• [EN] NEW EFFICIENT PROCESS FOR THE PREPARATION OF SITAGLIPTIN.<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ EFFICACE POUR LA PRÉPARATION DE SITAGLIPTINE
  申请人：FIS FABBRICA ITALIANA SINTETICI SPA

  公开号：WO2019158285A1

  公开（公告）日：2019-08-22

  Object of the present invention is an efficient process for the preparation of the active pharmaceutical ingredient Sitagliptine and the 2,4,5-trifluorophenylacetic acid (TFAA) and salt thereof, which is a key intermediate for the synthesis of Sitagliptine. (I)

  本发明的目标是一种高效的方法，用于制备活性药物成分西他列汀和2,4,5-三氟苯乙酸（TFAA）及其盐，后者是西他列汀合成的关键中间体。(I)
• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DE TROUBLES ASSOCIÉS À CELUI-CI
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012170702A1

  公开（公告）日：2012-12-13

  The present invention relates to compounds of Formula (Ia) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and N-oxides thereof, that are useful as single pharmaceutical agents or in combination with one or more additional pharmaceutical agents, such as, an inhibitor of DPP-IV, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin analogue, a sulfonylurea, an SGLT2 inhibitor, a meglitinide, a thiazolidinedione, or an anti-diabetic peptide analogue, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing secretion of an incretin; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a condition characterized by low bone mass; a neurological disorder; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及具有式(Ia)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物，这些化合物可用作单一药物代理或与一个或多个额外的药物代理结合使用，例如DPP-IV的抑制剂、双胍类药物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素类似物、磺脲类药物、SGLT2抑制剂、麦格利那类药物、噻唑烷二酮或抗糖尿病肽类似物，在治疗中使用，例如选择自以下疾病的一种：GPR119受体相关疾病；通过增加肠高血糖素分泌改善的情况；通过增加血液高血糖素水平改善的情况；低骨量特征的情况；神经系统疾病；代谢相关疾病；2型糖尿病；肥胖及相关并发症。
• [EN] EFFICIENT PROCESS FOR THE PREPARATION OF SITAGLIPTIN THROUGH A VERY EFFECTIVE PREPARATION OF THE INTERMEDIATE 2,4,5-TRIFLUOROPHENYLACETIC ACID<br/>[FR] PROCÉDÉ EFFICACE POUR LA PRÉPARATION DE SITAGLIPTINE PAR UNE PRÉPARATION TRÈS EFFICACE DE L'ACIDE 2,4,5-TRIFLUOROPHÉNYLACÉTIQUE INTERMÉDIAIRE
  申请人：FIS FABBRICA ITALIANA SINTETICI SPA

  公开号：WO2019007578A1

  公开（公告）日：2019-01-10

  Object of the present invention is an efficient process for the preparation of the active pharmaceutical ingredient Sitagliptine and the 2,4,5-trifluorophenylacetic acid (TFAA) and salt thereof, which is a key intermediate for the synthesis of Sitagliptine.

  本发明的对象是一种高效的制备活性药物成分西他列汀和2,4,5-三氟苯乙酸（TFAA）及其盐的过程，该过程是合成西他列汀的关键中间体。
• SITAGLIPTIN, SALTS AND POLYMORPHS THEREOF
  申请人：Sathe Dhananjay Govind

  公开号：US20130158265A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to an improved process for preparation of Sitagliptin or pharmaceutically acceptable salts thereof. The present invention further relates to novel polymorphs of Sitagliptin salts and process for preparation thereof.

  本发明涉及一种改进的Sitagliptin或其药用可接受盐的制备方法。本发明还涉及Sitagliptin盐的新型多形态和其制备方法。