米卡芬净钠 | 208538-73-2

• 物质功能分类: 原料药 - 专科用药 - 眼科用药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 米卡芬净钠
• 中文别名: 米卡芬净钠盐；米卡凡金钠
• 英文名称: micafungin sodium
• 英文别名: FK463；micafungin；micafungin sodium salt；sodium;4-[(1S,2S)-2-[(3S,6S,9S,11R,15S,18S,20R,21R,24S,25S,26S)-3-[(1R)-3-amino-1-hydroxy-3-oxopropyl]-11,20,21,25-tetrahydroxy-15-[(1R)-1-hydroxyethyl]-26-methyl-2,5,8,14,17,23-hexaoxo-18-[[4-[5-(4-pentoxyphenyl)-1,2-oxazol-3-yl]benzoyl]amino]-1,4,7,13,16,22-hexazatricyclo[22.3.0.09,13]heptacosan-6-yl]-1,2-dihydroxyethyl]-2-sulfooxyphenolate
• CAS: 208538-73-2
• 化学式: C₅₆H₇₀N₉O₂₃S*Na
• 分子量: 1292.27
• InChiKey: KOOAFHGJVIVFMZ-WZPXRXMFSA-M

物化性质

• 熔点：
  >180°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微）、水（轻微、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -7.24
• 重原子数：
  90
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  521
• 氢给体数：
  15
• 氢受体数：
  24

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

概述

米卡芬净钠（Micafunginsodium，商品名：米开民）是继卡泊芬净之后的第二代用于临床的棘白菌素类药物。由日本安斯泰来公司研制，在2002年首次在日本上市，并于2005年5月通过FDA批准在美国上市。该药适用于由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病及胃肠道真菌病的治疗，临床还常与两性霉素和三唑类抗真菌药物联合使用。

目前关于米卡芬净钠纯化脱盐浓缩方面的报道，主要利用离子交换色谱柱进行。然而，考虑到该药的热敏性，迫切需要一种更简化、高效且易于工业放大的制备方法。

作用机制

米卡芬净钠是一种水溶性的半合成棘白菌素类脂肽，为剂量依赖型1,3-β-D葡聚糖合成酶非竞争性抑制剂。葡聚糖是纤维状多糖，由三个螺旋状的葡萄糖聚合体缠绕而成，它是真菌细胞壁的关键成分，在真菌生长和分化过程中发挥重要作用。

除了接合菌门外，其他如壶菌、子囊菌和担子菌等真菌种类，其最外层的葡聚糖层与内层组分共价结合，并通过侧链相互连接以增强细胞壁强度。1,3-β-D葡聚糖作为真菌细胞壁的骨架，维持着细胞形态，在1,3-β-D葡聚糖合成酶的作用下由尿苷二磷酸(UDP)-葡聚糖聚合而成。

即使在接合菌孢子时期也含有大量的1,3-β-D葡聚糖。因此理论上讲，1,3-β-D葡聚糖合成酶抑制剂对所有真菌都有效。哺乳动物细胞没有细胞壁，缺乏1,3-β-D葡聚糖合成酶，因此该药对人体细胞影响较小，并与现有的抗真菌药物之间不存在交叉耐药性。

临床应用

米卡芬净钠不仅对念珠菌属和曲霉菌属具有高活性，还对唑类和两性霉素B耐药的菌株也有效。可用于单独或与其他抗真菌药物联合治疗免疫缺陷患者的念珠菌病和曲霉病，并发现其在预防接受干细胞移植患者感染真菌方面也有作用。

药物相互作用

由于米卡芬净钠不经由细胞色素酶P450系统代谢，也不是肠道或组织中P-糖蛋白的底物，因此药物相互作用不常见。与唑类抗真菌药相比，其药物相互作用较少。本品与他克莫司合用时，药动学数据没有改变。米卡芬净钠可轻度抑制环孢素代谢，在两药合用时应监测环孢素血浓度。当米卡芬净钠达到稳态浓度时，西罗莫司和硝苯地平的血药浓度分别增加21%和18%，因此在与上述药物联合应用时，应监测其毒性作用，并必要时减少剂量。

制备

(1) 将纯度为98.80％的米卡芬净DIPEA盐1.0kg溶于10L纯化水中，过滤除去不溶性物质。
(2) 更换为离子交换色谱柱进行脱盐和浓缩，控制体系温度10℃，操作压力0.5-1.5MPa，直至滤出液中DIPEA的检出量为零。
(3) 用纯化水替代钠盐溶液，保持纯化水的加入速率与膜组件的膜通量相等，直至滤出液的电导率和纯化水基本一致。
(4) 将所得纯的米卡芬净钠盐水溶液冻干得米卡芬净钠固体920g，收率为99％，纯度为99.24％，炽灼残渣为5.5％。

生物活性

Micafungin Sodium (FK463, Mycamine) 是1,3-β-D-葡聚糖合成抑制剂，用作抗真菌药物。

体外研究

Micafungin是一种抗真菌试剂，不直接抑制细菌。尽管它不直接抑制细菌，但它能提高G. mellonella的生存率，并通过阻止Candida albicans中的1,3-β-D-glucan合成、抑制生物膜形成。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  sodium oxalate 以 水 为溶剂， 以99.52%的产率得到米卡芬净钠
  参考文献：
  名称：

  PREPARATION METHOD OF MICAFUNGIN SODIUM

  摘要：

  米卡酚钠的制备方法包括将弱碱与含有米卡酚酸（其结构由式I表示）的水溶液或含有式I化合物和有机溶剂的混合水溶液混合，以获得米卡酚钠盐（其结构由式II表示）。

  公开号：

  US20140114049A1

文献信息

• [EN] PREPARATION OF MICAFUNGIN INTERMEDIATES<br/>[FR] PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES DE LA MICAFUNGINE
  申请人：SANDOZ AG

  公开号：WO2013034670A1

  公开（公告）日：2013-03-14

  The present invention relates to the preparation of compounds, in particular to the preparation of compounds of formula (I), which may be used with a compound of formula (VI), or a salt thereof as intermediates for the preparation of antifungal agents, preferably micafungin (MICA) or a salt thereof.

  本发明涉及化合物的制备，特别是涉及制备式(I)的化合物，该化合物可与式(VI)的化合物或其盐一起用作制备抗真菌药物的中间体，优选是米卡氟胞聚糖（MICA）或其盐。
• PREPARATION OF MICAFUNGIN INTERMEDIATES
  申请人：Barth Roland

  公开号：US20140329989A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  The present invention relates to the preparation of compounds, in particular to the preparation of compounds of formula (I), which may be used with a compound of formula (VI), or a salt thereof as intermediates for the preparation of antifungal agents, preferably micafungin (MICA) or a salt thereof.

  本发明涉及化合物的制备，特别是涉及制备式(I)的化合物，该化合物可与式(VI)的化合物或其盐一起用作制备抗真菌剂，优选是米卡宁（MICA）或其盐的中间体。
• [EN] NEW PROCESS<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES ISOXAZOLYLE-BENZOIQUES
  申请人：FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO

  公开号：WO2004014879A1

  公开（公告）日：2004-02-19

  The present invention relates to a process for preparing a pharmaceutical starting compound compound by hydrolyzing a compound of the general formula (II): Wherein R1 is protected carboxy, R2 is lower alkoxy or higher alkoxy, A1 is an aromatic bivalent group, hererocyclic bivalent group or cyclo (lower) alkane bivalent group, and A2 is an aromatic bivalent group, heterocyclic bivalent group or cyclo (lower) alkane bivalent group, with aqueous potassium hydroxide and by treating with hydrochloric acid.

  本发明涉及一种通过用水合氢氧化钾水解一般式（II）的化合物来制备医药起始化合物的过程：其中R1是保护羧基，R2是较低的烷氧基或较高的烷氧基，A1是芳香二价基团，杂环二价基团或环（较低）烷基二价基团，A2是芳香二价基团，杂环二价基团或环（较低）烷基二价基团，并通过用盐酸处理。
• 一种米卡芬净的合成与提纯方法
  申请人：博瑞生物医药泰兴市有限公司

  公开号：CN106866650A

  公开（公告）日：2017-06-20

  本发明涉及药物中间体的制备方法，具体为一种米卡芬净中间体的合成与提纯方法。本发明主要对化合物II采用羧酸基团酰氯化反应得到化合物III，化合物III和化合物IV进行缩合反应，结晶提纯得到高纯度的米卡芬净中间体I。本发明的制备方法工艺简单，试剂便宜，溶剂消耗量少，大大降低生产成本，并且产品的纯度和收率较高，易于实现工业化生产。
• Preparation method of micafungin sodium
  申请人：Jiao Guangjun

  公开号：US09115177B2

  公开（公告）日：2015-08-25

  The method of the preparation of micafungin sodium comprises the step of mixing the weak base and the aqueous solution containing micafungin acid (the structure is illustrated by formula I) or the mixed aqueous solution containing the compound of formula I and organic solvent in order to obtain the sodium salt of micafungin (the structure is illustrated by formula II).

  制备米卡芬净钠的方法包括以下步骤：混合弱碱和含有米卡芬净酸的水溶液（其结构由式I表示）或含有式I化合物和有机溶剂的混合水溶液，以获得米卡芬净钠盐（其结构由式II表示）。