米屈肼 | 76144-81-5

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗充血性心力衰竭药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 米屈肼
• 中文别名: 3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐
• 英文名称: meldonium
• 英文别名: Mildronate；3-(2,2,2-trimethyldiazan-2-ium-1-yl)propanoate；3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate；3-(2 2,2-trimethylhydrazine)propionate；3-[(trimethylazaniumyl)amino]propanoate
• CAS: 76144-81-5
• 化学式: C₆H₁₄N₂O₂
• mdl: MFCD00876389
• 分子量: 146.189
• InChiKey: PVBQYTCFVWZSJK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  85-900C
• 溶解度：
  甲醇（微溶）、水（微溶）
• 稳定性/保质期：
  Hygroscopic

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.1
• 重原子数：
  10
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.833
• 拓扑面积：
  52.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 海关编码：
  2928000090
• 储存条件：
  | 冰箱 |

制备方法与用途

心脏保护药——米屈肼 什么是米屈肼？

米屈肼（又称THP、MET-88和mildronate）是一种新型心脏保护药。由拉托维亚有机合成所首先研制开发，1989年由Grindeks公司在前苏联首次上市销售。目前在拉托维亚、俄罗斯、乌克兰、白俄罗斯、阿塞拜疆、亚美尼亚、摩尔多瓦和立陶宛等15个国家上市。

米屈肼是一种肉毒碱的结构类似物，可与肉毒碱竞争γ-三甲氨基丁内盐羟化酶，减少细胞中游离肉毒碱及长链乙酰肉毒碱浓度，从而抑制肉毒碱依赖性的脂肪酸氧化过程。该药主要作用于线粒体，在细胞水平改善心肌能量代谢。

临床应用

目前常用的治疗心肌缺血的传统药物包括硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂及降血脂类等，它们的主要机制是通过扩张血管平滑肌和冠状动脉来降低心肌耗氧量。然而，米屈肼因其独特的药理作用，在抗心肌缺血再灌注性损伤方面备受关注。

药理作用

1. 减少游离肉毒碱及长链酰基肉毒碱的浓度：口服给药后，能显著降低心肌中这两种物质的含量。
2. 保护心肌免受损伤：米屈肼优先给药能够有效防止异丙肾上腺素诱导的心肌能量电荷变化带来的损伤。
3. 促进糖代谢和胰岛素敏感性：长期治疗可增加胰岛素刺激下的葡萄糖摄取，并提高多种与糖代谢相关的蛋白表达。
4. 保护神经细胞功能：米屈肼能减少氧化应激，改善神经胶质纤维酸性蛋白的表达，以及减轻炎症反应。

适应症

• 心肌缺血相关症状
• 高负荷生理和心理情绪下工作能力降低
• 脑血管疾病、脑部损伤或恢复期
• 酒精戒断症状

生物活性与靶点 基因及蛋白质表达

• GBB羟化酶：米屈肼可以抑制该酶的活性。

体内实验结果

• 米屈肼显著减少给予食物和禁食状态下的血糖水平。
• 改善Goto-Kakizaki大鼠主动脉环对苯肾上腺素的收缩反应。
• 显著降低果糖胺积累，减轻疼痛敏感性损失。

总之，米屈肼作为一种有效的心脏保护药物，在多种心血管疾病中展现出良好的治疗效果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  米屈肼 、 帕莫酸 以 水 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 生成 meldonium hydrogen pamoate
  参考文献：
  名称：

  [EN] MELDONIUM SALTS, METHOD OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION ON THEIR BASIS
  [FR] SELS DE MELDONIUM, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT

  摘要：

  已经描述了Meldonium的新盐、它们的制备方法以及基于它们的制药配方。这些盐的通用公式为X-(CH3)3N+NHCH2CH2COOH，其中X-是从可接受的药物酸组中选择的酸根离子。具有实际上不吸湿和/或增加热稳定性和/或持久作用的Meldonium氢盐富马酸盐、磷酸盐、草酸盐、马来酸盐和帕莫酸盐以及Meldoinum乳酸盐和半乳糖酸盐尤其适用。同时描述了新型制药配方，其中包含口服、静脉注射、直肠和经皮引入的非吸湿和/或增加热稳定性和/或持久作用的3-(2,2,2-三甲基肼基)丙酸盐。

  公开号：

  WO2005012233A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate methylsulphate 在 calcium hydroxide 、 水 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 米屈肼
  参考文献：
  名称：

  New process for the preparation of 3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium) propionate dihydrate

  摘要：

  这项发明提供了一种改进的、高效的方法，用于从3-(2,2,2-三甲基肼基)丙酸甲磺酸盐制备3-(2,2,2-三甲基肼基)丙酸盐二水合物。

  公开号：

  EP2128126A1
• 作为试剂：
  描述：

  苯乙烯 、 氯仿 在 sodium hydroxide 、 米屈肼 作用下， 反应 2.5h， 以59%的产率得到(2,2-二氯环丙基)苯
  参考文献：
  名称：

  Gold'berg, Yu. Sh.; Abele, E. M.; Kalvin'sh, I. Ya., Doklady Chemistry, 1987, vol. 294, p. 295 - 298

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] CARBONIC AND SULPHURIC ACID SALTS OF 3-(2,2,2-TRIMETHYLHYDRAZINIUM)PROPIONATE ESTERS AND THEIR USE FOR 3-(2,2,2-TRIMETHYLHYDRAZINIUM)PROPIONATE DIHYDRATE PREPARATION<br/>[FR] SELS D'ACIDES CARBONIQUE ET SULFURIQUE D'ESTERS DE 3-(2,2,2-TRIMÉTHYLHYDRAZINIUM)-PROPIONATE ET LEUR UTILISATION POUR LA PRÉPARATION DE DIHYDRATE DE 3-(2,2,2-TRIMÉTHYLHYDRAZINIUM)-PROPIONATE
  申请人：GRINDEKS JSC

  公开号：WO2009103772A1

  公开（公告）日：2009-08-27

  The present invention relates to carbonic and sulphuric salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for the preparation of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate.

  本发明涉及3-(2,2,2-三甲基双甲基肼基)丙酸盐的碳酸盐和硫酸盐，以及它们用于制备3-(2,2,2-三甲基双甲基肼基)丙酸盐二水合物。
• 米屈肼的制备方法及其关键中间体
  申请人：江苏悦兴药业有限公司

  公开号：CN106008257A

  公开（公告）日：2016-10-12

  本发明公开了治疗心衰竭药米屈肼制备方法及其关键中间体，其包含下述步骤：化合物I、化合物II反应得到中间体III，化合物III氢解，得到米屈肼。通过本发明的制备方法，得到了一种新的关键中间体III，其能明显改进的米屈肼的产率和质量。
• METHOD FOR PRODUCING 3-(2,2,2-TRIMETHYL-HYDRAZINIUM) PROPIONATE DIHYDRATE
  申请人：Silva Jorge

  公开号：US20090318731A1

  公开（公告）日：2009-12-24

  A method for producing 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate by saponification of salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters with subsequent purification step using saturation with carbon dioxide or sulphur dioxide in alcoholic solution.

  一种制备3-(2,2,2-三甲基肼基)丙酸盐二水合物的方法，通过皂化3-(2,2,2-三甲基肼基)丙酸盐酯的方法，并使用饱和的二氧化碳或二氧化硫酒精溶液进行后续纯化步骤。
• [EN] 3-(2,2,2-TRIMETHYLHYDRAZINE)PROPIONATE METHOD OF OBTAINING IT AND USE
  申请人：——

  公开号：WO1980001068A1

  公开（公告）日：1980-05-29

  (EN) A new substance 3-(2,2,2-trimethylhydrazine) propionate has the following formula: (FORMULA) The method of obtaining the said substance consists in passing a solution of the 3-(2,2,2-trimethylhydrazine) alkylpropionate of general formula: (FORMULA) where X= Cl, B4, J, CH3 SO4; R-a lower alkyl through a column containing a strongly basic anionite with subsequent extraction of the resultant product. The said new substance can be used as an active component of growth stimulators for animals and birds. (FR) Une nouvelle substance 3-(2,2,2-trimethylhydrazine) propionate possede la formule suivante: (FORMULE) La methode de production de ladite substance consiste a faire passer une solution de 3-(2,2,2-trimethylhydrazine)alkylepropionate de formule generale: (FORMULE) ou X = Cl, B4, J, CH3SO4 R est un alkyle inferieur a travers une colonne contenant une anionite fortement basique avec extraction ulterieure du produit resultant. Ladite nouvelle substance peut etre utilisee comme composant actif de stimulants de croissance pour les animaux et les oiseaux.

  一种新物质3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸酯具有以下公式：(公式) 获取该物质的方法包括通过含有强碱性阴离子交换树脂的柱子中通过3-(2,2,2-三甲基肼)烷基丙酸酯的溶液，其中通用公式为：(公式) 其中X = Cl、B4、J、CH3SO4；R-较低的烷基，然后提取产物。该新物质可用作动物和鸟类生长促进剂的活性成分。
• ACETYLSALICYLIC ACID SALTS
  申请人：Kalvins Ivars

  公开号：US20120088742A1

  公开（公告）日：2012-04-12

  Novel betaine salts of acetylsalicylic acid, namely 4-trimethylammoniobutanoate acetylsalicylic acid addition salt (gamma-butyrobetaine acetylsalicylate), L-carnitine acetylsalicylic acid addition salt and 3-(trimethylammonioamino)propanoate (meldonium) acetylsalicylic acid addition salt. Use of meldonium acetylsalicylate as antiplatelet agent for treating various pathologies induced by platelet aggregation, anti-inflammatory and antihyperlipidemic agent.

  乙酰水杨酸的新型甜菜碱盐，即4-三甲基氨基丁酸盐乙酰水杨酸加成物（γ-丁酰甜菜碱乙酸盐），L-肉碱乙酰水杨酸加成物和3-（三甲基氨基）丙酸盐（美托品）乙酰水杨酸加成物。使用美托品乙酰水杨酸盐作为抗血小板聚集剂，用于治疗由血小板聚集引起的各种病理状况，具有抗炎和降脂作用。