罗拉吡坦 | 552292-08-7

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 罗拉吡坦
• 中文别名: 罗拉匹坦；罗拉皮坦
• 英文名称: Rolapitant
• 英文别名: (5S,8S)-8-({(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}methyl)-8-phenyl-1,7-diazaspiro[4.5]decan-2-one；(5S,8S)-8-[[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]methyl]-8-phenyl-1,7-diazaspiro[4.5]decan-2-one；(5S,8S)-8-[1-(R)-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-ethoxymethyl]-8-phenyl-1,7-diazaspiro[4.5]nonan-2-one；varubi；(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diazaspiro[4.5]decan-2-one；(5S,8S)-8-[[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]methyl]-8-phenyl-1,9-diazaspiro[4.5]decan-2-one
• CAS: 552292-08-7
• 化学式: C₂₅H₂₆F₆N₂O₂
• 分子量: 500.484
• InChiKey: FIVSJYGQAIEMOC-ZGNKEGEESA-N

物化性质

• 沸点：
  523.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：25mg/mL； DMF:PBS(pH7.2)(1:2)：0.33mg/ml； DMSO：16mg/mL；乙醇：3mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.48
• 拓扑面积：
  50.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

Rolapitant主要通过细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）代谢为其主要活性和循环代谢物M19（C4-吡咯烷-羟基化rolapitant）。

Rolapitant is metabolized primarily by Cytochrome P450 enzyme 3A4 (CYP3A4) to its major active and circulating metabolite M19 (C4-pyrrolidine-hydroxylated rolapitant).

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

化疗初期周期后血清转氨酶升高。

Serum aminotransferase elevations following initial cycles of chemotherapy occurred in

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

Rolapitant与人血浆蛋白的结合率为99.8%。

Rolapitant is 99.8% bound to human plasma protein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在给予罗拉匹坦后，血浆浓度在大约4小时内达到峰值。

Following administration of rolapitant, plasma concentrations reached peak levels in about 4 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Rolapitant被发现有14.2%通过肾脏排泄，73%通过粪便排泄。在通过粪便排泄的化合物中

Rolapitant was found to be 14.2% renally excreted and 73% fecally excreted. Of the fecally excreted compounds

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

460升

460 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

0.96升/小时

0.96 L/hour

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

作用

罗拉吡坦于2015年9月获美国食品药品管理局(FDA) 批准上市，作为最新的一款长效、高选择性NK-1受体拮抗剂。其半衰期长达180小时，相较于阿瑞吡坦等其他NK-1受体拮抗剂，罗拉吡坦具有显著的优势，包括与人NK-1受体的可选择性和高亲和力等。此外，与其他如阿瑞匹坦和奈妥吡坦的NK-1受体拮抗剂不同的是，罗拉吡坦不抑制或诱导CYP3A4，因此在与主要或部分经CYP3A4代谢的药物（如咪达唑仑、昂丹司琼和地塞米松）联合使用时不存在潜在风险，能有效避免药物间相互作用。

制备

在50℃下以250rpm搅拌混合罗拉吡坦、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、精制大豆油和中链甘油三酯25分钟，制得油相；随后，在室温下将磷酸、氯化钠和泊洛沙姆188与注射用水以350rpm搅拌混合20分钟，制得水相。接着将水相缓慢加入油相中，以25000rpm高速匀质1分钟后，再用高压微流化器高压匀质6次，最终制备成罗拉吡坦乳剂注射液。

抗化疗所致呕吐新药-罗拉匹坦

2015年9月1日，美国FDA批准Tesaro公司研发的新药罗拉吡坦（Rolapitant）片剂上市，商品名为Varubi。该药物可与其他抗呕吐药物联合使用，用于防治癌症化疗引起的恶心和呕吐反复发作。作为神经激肽(NK-1)受体拮抗剂，NK-1受体在化疗引发的恶心呕吐中扮演重要角色。罗拉吡坦通过抑制CYP2D6酶7天或更长时间的作用来发挥作用，但由于这种特性，它不能与经CYP2D6酶代谢的药物联合使用，以避免产生严重的不良反应。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  罗拉吡坦 在 盐酸 、 水 作用下， 生成 罗拉匹坦盐酸盐水合物
  参考文献：
  名称：

  Hydrochloride salts of 8-[{1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy)-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor

  摘要：

  本发明揭示了盐酸盐和对甲苯磺酸盐形式的(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮，由化学式I表示，并且揭示了制备这些盐的方法。

  公开号：

  US20070244142A1
• 作为产物：
  描述：

  methyl 3-[(3S,6S)-6-({(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy}methyl)-3-nitro-6-phenylpiperidin-3-yl]propanoate methylsulfonate 在 溶剂黄146 、 锌 、 盐酸 、 sodium carbonate 作用下， 以 水 、 甲苯 为溶剂， 生成 罗拉吡坦
  参考文献：
  名称：

  Hydrochloride salts of 8-[{1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy)-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one and preparation process therefor

  摘要：

  本发明揭示了盐酸盐和对甲苯磺酸盐形式的(5S,8S)-8-[{(1R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮，由化学式I表示，并且揭示了制备这些盐的方法。

  公开号：

  US20070244142A1

文献信息

• Process and Intermediates for the Synthesis of 8-[-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one Compounds
  申请人：OPKO Health, Inc.

  公开号：US20140031549A1

  公开（公告）日：2014-01-30

  This application discloses a novel process to synthesize 8-[1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one compounds, which may be used, for example, as NK-1 inhibitor compounds in pharmaceutical preparations, intermediates useful in said process, and processes for preparing said intermediates; also disclosed is a process for removal of metals from N-heterocyclic carbine metal complexes.

  这项申请披露了一种合成8-[1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮化合物的新工艺，该化合物可以用作制药制剂中的NK-1抑制剂化合物，以及在该工艺中有用的中间体和制备该中间体的工艺；同时还披露了一种从N-杂环卡宾金属配合物中去除金属的工艺。
• 一种NK-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体
  申请人：齐鲁制药有限公司

  公开号：CN105017251B

  公开（公告）日：2018-06-29

  本发明涉及一种NK‑1受体拮抗剂的制备方法及其中间体。本发明提供一种(5S,8S)‑8‑[1‑(3,5‑双‑(三氟甲基)苯基)‑乙氧基]‑甲基}‑8‑苯基‑1,7‑二氮杂‑螺[4,5]癸‑2‑酮(式I化合物)的制备方法，其由式II化合物制备得到，同时提供了式II化合物及其制备方法。本发明方法操作简便、反应条件温和、安全系数高、副反应少、收率高、纯度高，降低了生产成本和操作风险，非常适用于规模化工业生产。
• PROCESS AND INTERMEDIATES FOR THE SYNTHESIS OF 8-[-METHYL]-8-PHENYL-1,7-DIAZA-SPIRO[4.5]DECAN-2-ONE COMPOUNDS
  申请人：Mergelsberg Ingrid

  公开号：US20100087426A1

  公开（公告）日：2010-04-08

  This application discloses a novel process to synthesize 8-[1-(3,5-Bis-(trifluoromethyl)phenyl)-ethoxy}-methyl]-8-phenyl-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-one compounds, which may be used, for example, as NK-1 inhibitor compounds in pharmaceutical preparations.

  本申请公开了一种合成8-[1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-乙氧基}-甲基]-8-苯基-1,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮化合物的新工艺，该化合物可用于制备药物制剂中的NK-1抑制剂化合物。
• 一种罗拉匹坦的合成方法
  申请人：苏州信恩医药科技有限公司

  公开号：CN107383008A

  公开（公告）日：2017-11-24

  本发明提供了一种式（1）化合物罗拉匹坦的合成方法，由式（2）化合物作为起始原料，经下列一系列反应，最终制得式（1）化合物，即所述罗拉匹坦：相对于现有技术中罗拉匹坦合成步骤多，合成工艺复杂，本发明合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。
• [EN] PYRROLIDINE AND PIPERIDINE DERIVATES AS NK1 ANTAGONISTS<br/>[FR] DERIVES DE PYRROLIDINE ET DE PIPERIDINE EN TANT QU'ANTAGONISTES DE NK1
  申请人：SCHERING CORP

  公开号：WO2003051840A1

  公开（公告）日：2003-06-26

  A NK1 antagonist having the formula (I), wherein Ar?1 and Ar2¿ are optionally substituted phenyl or heteroaryl, X1 is an ether, thio or imino linkage, R?4 and R5¿ are not both H or alkyl, and the remaining variables are as defined in the specification, useful for treating a number of disorders, including emesis, depression, anxiety and cough. Pharmaceutical compositions. Methods of treatment and combinations with other agents are also disclosed.

  具有以下公式（I）的NK1拮抗剂，其中Ar?1和Ar2¿是可选择取代的苯基或杂环芳基，X1是乙醚，硫醚或亚胺键合物，R?4和R5¿不是都是H或烷基，其余变量如规范中定义的那样，用于治疗多种疾病，包括恶心、抑郁、焦虑和咳嗽。还公开了制药组合物、治疗方法和与其他药物的组合。