(3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-aminophenylcarbamoyl)-vinyl]-phenyl}-1-methyl-pyrrolidine-3-carboxylic acid (4-chlorophenyl)amide | 1241918-69-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂酸及其衍生物
• 英文名称: (3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-aminophenylcarbamoyl)-vinyl]-phenyl}-1-methyl-pyrrolidine-3-carboxylic acid (4-chlorophenyl)amide
• 英文别名: (3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-aminophenylcarbamoyl)vinyl]phenyl}-1-methylpyrrolidine-3-carboxylic acid (4-chlorphenyl)amide；(3R,4S)-4-[4-[(E)-3-(2-aminoanilino)-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-N-(4-chlorophenyl)-1-methylpyrrolidine-3-carboxamide
• CAS: 1241918-69-3
• 化学式: C₂₇H₂₇ClN₄O₂
• 分子量: 474.99
• InChiKey: CTJRRDKOXVXXEW-HNAOKYFASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  87.5
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-Boc-1,2-亚苯基二胺 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 lithium hydroxide monohydrate 、 三乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三(邻甲基苯基)磷 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 (3R,4S)-4-{4-[(E)-2-(2-aminophenylcarbamoyl)-vinyl]-phenyl}-1-methyl-pyrrolidine-3-carboxylic acid (4-chlorophenyl)amide
  参考文献：
  名称：

  类组蛋白组去乙酰化酶抑制剂的药代动力学优化和肝癌肿瘤反应相关候选预测生物标志物的鉴定

  摘要：

  在这里，我们描述了一系列的类选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的药代动力学优化，以及随后使用患者来源的HCC肿瘤异种移植模型为我们的临床线索鉴定了肝细胞癌（HCC）肿瘤反应的候选预测性生物标志物。通过构象约束和支架跳跃的结合，我们降低了我们的HDAC抑制剂的体内清除率（CL），并显着提高了其HDAC抑制剂的生物利用度（F）和暴露（AUC），同时保持了对I类HDAC系列的选择性以及对HDAC1的特殊效力，导致产生临床铅5（HDAC1 IC 50 = 60 nM，小鼠CL = 39 mL / min / kg，小鼠F= 100％，单次口服剂量10 mg / kg后的小鼠AUC = 6316 h·ng / mL）。然后，我们在生物标记物发现先导研究中使用患者衍生的肿瘤异种移植模型评估了5个，其中三个模型中的两个对治疗有反应。通过比较这三种模型在不同时间点的肿瘤反应状态与复合肿瘤暴露，乙酰化

  DOI：

  10.1021/jm3011838

文献信息

• ORTHO AMINOAMIDES FOR THE TREATMENT OF CANCER
  申请人：Liang Chungen

  公开号：US20100216806A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  Compounds of formula are HDAC inhibitors. These compounds are useful for the treatment of diseases such as cancer in humans or animals.

  这些化合物的化学式是HDAC抑制剂。这些化合物对于治疗人类或动物的癌症等疾病是有用的。
• Practical Asymmetric Hydrogenation-Based Synthesis of a Class-Selective Histone Deacetylase Inhibitor
  作者：Junli Chen、Tianqi Chen、Qiupeng Hu、Kurt Püntener、Yi Ren、Jin She、Zhengming Du、Michelangelo Scalone

  DOI：10.1021/op500250b

  日期：2014.12.19

  inhibitor 1 are reported. In the first, eight-step entailing synthesis, the key transformations were a highly efficient [3 + 2] dipolar cycloaddition affording trans-rac-5 and its resolution. In the second, asymmetric approach, the key steps were a highly selective asymmetric hydrogenation to produce the cis-(S,S)-3,4-disubstituted pyrrolidine 18 followed by an amide formation with simultaneous chiral

  报道了类选择性组蛋白脱乙酰基酶抑制剂1的两种合成。在第一，八步将会导致合成，关键变换是一个高效率的[3 + 2]偶极环加成，得到反式-外消旋- 5和其分辨率。在第二种不对称方法中，关键步骤是高度选择性的不对称氢化反应，以生成顺式-（S，S）-3,4-二取代的吡咯烷18，随后形成酰胺，同时使羧基立体中心手性转化，从而生成关键中间体的反式- （R，S）-3,4-二取代的吡咯烷19。总收率从拆分方法的约6％提高到对映选择性方法的约26％。
• US7977372B2
  申请人：——

  公开号：US7977372B2

  公开（公告）日：2011-07-12
• [EN] NOVEL ORTHO-AMINOAMIDES FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] NOUVEAUX ORTHO-AMINOAMIDES POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：HOFFMANN LA ROCHE

  公开号：WO2010094678A1

  公开（公告）日：2010-08-26

  The present invention is directed to the compounds of formula (I) wherein R, R1 and R2 have the significances given herein, to processes for the manufacture of said compounds as well as medicaments containing said compounds. The compounds according to this invention show anti-proliferative and differentiation-inducing activity and are thus useful for the treatment of diseases such as cancer in humans or animals.
• Pharmacokinetic Optimization of Class-Selective Histone Deacetylase Inhibitors and Identification of Associated Candidate Predictive Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma Tumor Response
  作者：Jason C. Wong、Guozhi Tang、Xihan Wu、Chungen Liang、Zhenshan Zhang、Lei Guo、Zhenghong Peng、Weixing Zhang、Xianfeng Lin、Zhanguo Wang、Jianghua Mei、Junli Chen、Song Pan、Nan Zhang、Yongfu Liu、Mingwei Zhou、Lichun Feng、Weili Zhao、Shijie Li、Chao Zhang、Meifang Zhang、Yiping Rong、Tai-Guang Jin、Xiongwen Zhang、Shuang Ren、Ying Ji、Rong Zhao、Jin She、Yi Ren、Chunping Xu、Dawei Chen、Jie Cai、Song Shan、Desi Pan、Zhiqiang Ning、Xianping Lu、Taiping Chen、Yun He、Li Chen

  DOI：10.1021/jm3011838

  日期：2012.10.25

  Herein, we describe the pharmacokinetic optimization of a series of class-selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors and the subsequent identification of candidate predictive biomarkers of hepatocellular carcinoma (HCC) tumor response for our clinical lead using patient-derived HCC tumor xenograft models. Through a combination of conformational constraint and scaffold hopping, we lowered the in

  在这里，我们描述了一系列的类选择性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的药代动力学优化，以及随后使用患者来源的HCC肿瘤异种移植模型为我们的临床线索鉴定了肝细胞癌（HCC）肿瘤反应的候选预测性生物标志物。通过构象约束和支架跳跃的结合，我们降低了我们的HDAC抑制剂的体内清除率（CL），并显着提高了其HDAC抑制剂的生物利用度（F）和暴露（AUC），同时保持了对I类HDAC系列的选择性以及对HDAC1的特殊效力，导致产生临床铅5（HDAC1 IC 50 = 60 nM，小鼠CL = 39 mL / min / kg，小鼠F= 100％，单次口服剂量10 mg / kg后的小鼠AUC = 6316 h·ng / mL）。然后，我们在生物标记物发现先导研究中使用患者衍生的肿瘤异种移植模型评估了5个，其中三个模型中的两个对治疗有反应。通过比较这三种模型在不同时间点的肿瘤反应状态与复合肿瘤暴露，乙酰化