LCZ696 | 936623-90-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 内分泌及激素(Endocrinology & Hormones)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: LCZ696
• 英文别名: sodium;4-[[(2S,4R)-5-ethoxy-4-methyl-5-oxo-1-(4-phenylphenyl)pentan-2-yl]amino]-4-oxobutanoate;(2S)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(1,2,3-triaza-4-azanidacyclopenta-2,5-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoate;hydrate
• CAS: 936623-90-4
• 化学式: C₂₄H₂₇N₅O₃*C₂₄H₂₈NO₅*2H₂O*3Na
• 分子量: 958.008
• InChiKey: KJVCFLIYKDKXAX-DDXUJOENSA-K

物化性质

• 溶解度：
  DMSO 中≥45.05 mg/mL；水中≥11.28 mg/mL；乙醇中≥28.5 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.14
• 重原子数：
  64
• 可旋转键数：
  20
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  197
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  13

制备方法与用途

治疗心衰药物

LCZ696是由美国诺华制药研发的一种治疗心衰药物，心衰是一种危及生命的致衰性疾病，患者的心脏不能泵出足够的血液以供给全身，呼吸困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现，并逐渐加重，明显影响生活质量。
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生物活性

LCZ696，由valsartan和sacubitril以1：1的摩尔比组成，是一个口服生物有效，双重作用的angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi)，用于治疗高血压和心脏衰竭。Phase 3。

应用

LCZ696是一种双效血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，被认为能够减少衰竭心脏的应变。LCZ696 可增强机体对抗心衰的自然防御力，同时可增加利钠肽和其他内源性血管活性肽的水平，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。LCZ696结合了诺华的高血压药物代文（Diovan，通用名：缬沙坦）和实验性药物AHU-377。AHU377可阻断威胁负责降低血压的2种多肽的作用机制，Diovan则可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水。 心血管类药物的安全性门槛极高，而LCZ696甚至表现出了超越常规药物的更高安全性。此前，诺华大力开发的心血管药物serelaxin就是因为安全性问题，被FDA和欧盟双双拒之门外，对诺华无疑是一个沉重打击。而LCZ696的成功，将偿还给诺华在心血管领域的一个大时代。

体内研究

过表达人肾素与血管紧张素原以及血浆心房钠尿肽免疫反应性的双重转基因大鼠体内，LCZ696 (60 mg/kg p.o.)引起平均动脉压(MAP)剂量依赖性和持久性降低，并刺激血浆ANP免疫活性剂量依赖性快速增加。在大鼠心肌梗塞(MI)模型中，LCZ696 (68 mg/kg p.o.) 通过减少心肌纤维化和心肌肥大，减弱心肌梗死后心脏重塑和功能障碍。

发展前景

LCZ696是一种实验性药物，开发用于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)患者的治疗。CHMP授予加速评估资格，意味着LCZ696在欧盟的正式审查时间将缩短60天。诺华预计将于2015年初提交LCZ696在欧盟的上市许可申请（MAA），该药MAA的提交将基于里程碑意义的III期PARADIGM-HF研究的数据，这是在心衰患者群体中开展的有史以来规模最大的研究，数据表明，LCZ696疗效和安全性超越临床标准药物依那普利（enalapril），包括显著降低心血管死亡或心衰住院风险。

业界认为，LCZ696的杰出表现，使该药成为过去10年中，心脏病学领域取得的最重要的进展之一；同时，在未来数年，心血管领域将无任何药物能与LCZ696抗衡。一些分析师预测，LCZ696销售峰值高达80亿美元，而德意志银行分析师预计，鉴于LCZ696降低心血管关键风险的优越表现，该药的销售峰值将达到60亿美元。尽管各方数据稍有差异，但毫无疑问的是，LCZ696将成为超级重磅明星，为诺华带来滚滚财源的同时，也将引领心血管治疗大跨步进入新的时代。 2015年2月诺华制药试验药物LCZ696被美国FDA授予优先审评资格，用于伴有射血分数降低(HFrEF)的心衰治疗。诺华补充称，这款药物的总体审评时间将减少8个月，FDA可能在8月份对其做出批准决定。 诺华制药指出，其美国上市申请基于3期PARADIGM-HF研究数据，该研究结果表明，这款治疗药物与ACE抑制剂依那普利相比，可明显降低心血管死亡及心衰住院率。

生物活性

Sacubitril/valsartan (LCZ696, Sacubitril, Valsartan)，由valsartan和sacubitril以1：1的摩尔比组成，是一个口服生物有效，双重作用的angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi)，用于治疗高血压和心脏衰竭。Phase 3。

靶点

Target	Value
RAAS

体内研究

过表达人肾素与血管紧张素原以及血浆心房钠尿肽免疫反应性的双重转基因大鼠体内，LCZ696 (60 mg/kg p.o.)引起平均动脉压(MAP)剂量依赖性和持久性降低，并刺激血浆ANP免疫活性剂量依赖性快速增加。在大鼠心肌梗塞(MI)模型中，LCZ696 (68 mg/kg p.o.) 通过减少心肌纤维化和心肌肥大，减弱心肌梗死后心脏重塑和功能障碍。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  sacubitril hemicalcium salt 、 缬沙坦 在 盐酸 、 水 、 sodium hydroxide 作用下， 以 醋酸异丙酯 、 正庚烷 、 水 、 丙酮 为溶剂， 以91.9%的产率得到LCZ696
  参考文献：
  名称：

  一种制备LCZ696的方法

  摘要：

  本发明公开了一种制备LCZ696的方法。合成路线如下所示。在制备化合物III过程中，使用乙酸钠做碱时，转化率高、水解杂质少、体系稳定性好，且反应时间大大缩短；在制备化合物I过程中，以丙酮：正庚烷＝5:1～10：1为共结晶溶剂，采用35～45℃的反应温度并在此温度下向反应体系中以一定的速度滴加氢氧化钠溶液，可以大大减少水解产物的产生，且固体析出状态良好、纯度高，胺解杂质和水解杂质能够得到有效控制，可以直接作为原料药供制剂使用。

  公开号：

  CN105330609B

文献信息

• [EN] SOLID STATE FORMS OF TRISODIUM SALT OF VALSARTAN/SACUBITRIL COMPLEX AND SACUBITRIL<br/>[FR] FORMES À L'ÉTAT SOLIDE DE SEL DE TRISODIUM DU COMPLEXE VALSARTAN/SACUBITRIL ET DE SACUBITRIL
  申请人：CADILA HEALTHCARE LTD

  公开号：WO2017009784A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  The present invention describes an amorphous form of trisodium salt of valsartan sacubitril complex and a process for the preparation of same comprising: reacting sacubitril sodium and valsartan disodium or sacubitril and valsartan in the presence of a sodium ion source in one or more solvents to obtain a solution; and obtaining the trisodium salt of valsartan sacubitril complex by the removal of the solvent from the solution or by adding an anti-solvent to the solution. The crystalline form of sacubitril sodium is characterized by x-ray powder diffraction pattern having characteristic peaks expressed in terms of 2-theta at about 6.3°, 12.0°, 13.8°, 16.5°, 18.3°, 20.0° and 23.8°±0.2° (2θ).

  本发明描述了缬沙坦沙库比曲三钠盐的非晶形态以及制备该非晶形态的方法，包括：在一个或多个溶剂中，在存在钠离子源的情况下，将沙库比曲钠和缬沙坦二钠或沙库比曲和缬沙坦反应，以获得溶液；通过从溶液中去除溶剂或向溶液中加入抗溶剂来获得缬沙坦沙库比曲三钠盐。沙库比曲钠的晶体形态的特征是具有特征峰的X射线粉末衍射图谱，以2θ约为6.3°、12.0°、13.8°、16.5°、18.3°、20.0°和23.8°±0.2°（2θ）表示。
• Optimization and process improvement for LCZ696 by employing quality by design (QbD) principles
  作者：Zhijun Chen、Hailong Wang、Shuming Wu、Jian Wang、Chenxia Zhang、Hua Yang、Zhongqing Wang

  DOI：10.1016/j.tet.2020.131558

  日期：2020.11

  Efforts toward optimization and improvement for the synthesis of LCZ696 employing design of experiment (DoE) principles are described. By increasing the purity of intermediates and mitigating impurity risk during each step, a telescoped process was developed via removal of isolation of intermediates with the overall yield increased by 28.5% from 45.3% to 73.8%. And the whole production cycle was also

  描述了采用实验设计（DoE）原理优化和改进LCZ696合成的努力。通过提高中间体的纯度并降低每个步骤中的杂质风险，通过去除中间体的分离作用开发了一种伸缩方法，其总收率从45.3％增至73.8％，增幅为28.5％。整个生产周期也从12天缩短为7天，简化了操作并恢复了过程的绿色。同时，对相应的杂质分布进行了详细研究并充分记录。
• 一种超分子复合物的结晶
  申请人：正大天晴药业集团股份有限公司

  公开号：CN106905253B

  公开（公告）日：2020-01-03

  本发明属于医药化学领域，具体而言，涉及超分子复合物[3‑((1S,3R)‑1‑联苯‑4‑基甲基‑3‑乙氧基羰基‑1‑丁基氨甲酰基)丙酸‑(S)‑3'‑甲基‑2'‑(戊酰基2”‑(四唑‑5‑基)联苯‑4'‑基甲基}氨基)丁酸]三钠三水合物的结晶、该结晶的制备方法、包含该结晶的结晶组合物、包含该结晶和其结晶组合物的药物组合物以及该结晶的医药用途。本发明的结晶具有优良的稳定性和粉体流动性，特别适用于制剂生产。
• [EN] AMORPHOUS POWDER COMPRISING AN ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER AND A NEUTRAL ENDOPEPTIDASE INHIBITOR<br/>[FR] POUDRE AMORPHE COMPRENANT UN INHIBITEUR DES RÉCEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE ET UN INHIBITEUR DE L'ENDOPEPTIDASE NEUTRE
  申请人：QUIM SINTETICA S A

  公开号：WO2017012917A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  Several methods for the preparation of an amorphous powder comprising a 1:1 stoichiometric mixture of the trisodium salts of Valsartan and Sacubitril are described, as well as the resulting amorphous powder, pharmaceutical compositions containing it, and their use in the treatment of essential hypertension and/or cardiac failure.

  描述了几种制备含有缬沙坦钠和萨库比特利钠的1:1化学计量比混合物的非晶粉末的方法，以及所得到的非晶粉末、含有该粉末的药物组合物，以及它们在治疗原发性高血压和/或心力衰竭中的用途。