duocarmycin SA

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: duocarmycin SA
• 英文别名: methyl 7-oxo-10-(5,6,7-trimethoxy-1H-indole-2-carbonyl)-5,10-diazatetracyclo[7.4.0.01,12.02,6]trideca-2(6),3,8-triene-4-carboxylate
• 化学式: C₂₅H₂₃N₃O₇
• 分子量: 477.474
• InChiKey: VQNATVDKACXKTF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  123
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-5-硝基苯酚 在 platinum(IV) oxide 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 palladium dihydroxide 、 palladium on activated charcoal 、 四(三苯基膦)钯 喹啉 、 三乙基硅烷 、 4-二甲氨基吡啶 、 N-碘代丁二酰亚胺 、 copper(l) iodide 、 三氟化硼乙醚 、 四丁基氟化铵 、 氢气 、 sodium hydride 、 potassium carbonate 、 硬脂醇聚醚-10 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三苯基膦 、 zinc dibromide 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 吡啶 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 127.83h， 生成 duocarmycin SA
  参考文献：
  名称：

  吲哚-2-羧酸酯的合成新方法及其在杜卡霉素SA的全合成中的应用。

  摘要：

  研究了芳基卤化物与丙酸甲酯之间的顺序偶联和环化反应。芳环上的吸电子基团对于生产吲哚-2-羧酸甲酯衍生物是必不可少的。另一方面，需要额外的丙酸甲酯和Pd（PPh3）4的存在才能为环化反应提供有效的催化体系。该反应用于杜卡霉素SA的全合成。

  DOI：

  10.1021/ol0489548

文献信息

• Total synthesis and preliminary evaluation of (+)- and ent-(-)-duocarmycin SA
  作者：Dale L. Boger、Kozo Machiya、Donald L. Hertzog、Paul A. Kitos、Daniel Holmes

  DOI：10.1021/ja00073a019

  日期：1993.10

  ent-(-)-duocarmycin SA (1) are detailed based on sequential regioselective nucleophilic substitution reactions of the unsymmetrical p-quinone diimine 3 in the preparation of a dihydropyrroloindole precursor to the left-hand subunit. In addition to constituting a new synthetic strategy for the preparation of natural or synthetic duocarmycins and related agents, both enantiomers of 2 (N-BOC-DSA) and its

  天然 (+)- 和 ent-(-)-duocarmycin SA (1) 的简明全合成基于不对称对醌二亚胺 3 在制备左侧二氢吡咯并吲哚前体的顺序区域选择性亲核取代反应亚基。除了构成用于制备天然或合成双癌霉素和相关试剂的新合成策略外，该方法还提供了 2 的对映异构体 (N-BOC-DSA) 及其直接合成前体。这提供了合成类似物的途径，该类似物结合了极其稳定和有效的 duocarmycin SA 烷基化亚基的任一对映异构体。研究中详细介绍了这些试剂的比较化学性质，表明 2 比 N-BOC6CPI（CC-1065 的真实烷基化亚基）对化学溶剂分解更稳定，并且这些试剂参与立体电子控制的溶剂分解反应，亲核加成到受阻最小的环丙烷碳上。与这种增强一致，(+)-2 被证明具有迄今为止检测到的所有天然和合成烷基化亚基（包括 (+)-N-BOC-CPI）中最有效的固有细胞毒性活性，并且其相对细胞毒性效力可预
• MINOR GROOVE BINDER PHOSPHORAMIDITES AND METHODS OF USE
  申请人：Vorobiev Alexei

  公开号：US20130030166A1

  公开（公告）日：2013-01-31

  Minor groove binder phosphoramidites having unique structures have been synthesized according to particular methods. These minor groove binder phosphoramidites are useful in the preparation of oligonucleotide conjugates, particularly those for use as probes and primers.

  根据特定方法合成了具有独特结构的小沟结合剂磷酰胺酰胺。这些小沟结合剂磷酰胺酰胺在制备寡核苷酸共轭物中很有用，特别是用作探针和引物的情况。
• Preparation of Alkyl-Substituted Indoles in the Benzene Portion. Part 14. Synthesis of (.+-.)-Duocarmycin SA, Natural (+)-Duocarmycin SA and Non-natural (-)-Duocarmycin SA.
  作者：Hideaki MURATAKE、Itsuko ABE、Mitsutaka NATSUME

  DOI：10.1248/cpb.44.67

  日期：——

  Total synthesis of duocarmycin SA (1), an extremely potent cytotoxic antibiotic, was achieved in the racemic form at first by effectively utilizing two reactions as key steps, (i) an intramolecular Heck reaction of the benzyl ether 21a, derived from a dihydropyridine 13a and a pyrrole derivative 11, to form tricyclic compounds 25a and 26a, and (ii) a modified Mitsunobu reaction on the diol derivative 40 for the construction of compound 41 having the pivotal pharmacophore of a cyclopropanoindolinone partial structure, which is critical for the high biological activities of 1. Next, optical resolution of an intermediary racemic secondary alcohol 50 was cleanly attained by derivatizing it to (R)-O-methylmandelates 52 and 53, and the resulting chiral alcohols (+)-50 and (-)-50 were respectively transformed into unnatural (-)-1 and natural (+)-1. Finally inversion of the secondary alcohol (+)-50 to the enantiomer (-)-50 was effected by using the Mitsunobu reaction. This constitutes an enantio-convergent total synthesis of natural duocarmycin SA (1) starting from a racemic compound.

  二氧卡米新SA（1）的全合成首先以外消旋形式实现，通过有效利用两个反应作为关键步骤：（i）从二氢吡啶13a和吡咯衍生物11衍生的苄基醚21a进行的分子内Heck反应，以形成三环化合物25a和26a，以及（ii）对醇衍生物40进行的改进Mitsunobu反应，以构建具有环丙烷吲哚啉酮部分结构的关键药效团的化合物41，这对1的高生物活性至关重要。接下来，通过将中间的外消旋次级醇50衍生化为(R)-O-甲基曼德酸盐52和53，干净地实现了光学分离，得到的手性醇（+）-50和(-）-50分别转化为非天然的(-)-1和天然的(+)-1。最后，通过使用Mitsunobu反应实现了次级醇(+)-50到其对映体(-)-50的倒转。这构成了以外消旋化合物为起始材料的天然二氧卡米新SA（1）的对映体收敛全合成。
• [EN] DUOCARMYCIN ANALOGUES<br/>[FR] ANALOGUES DES DUOCARMYCINES
  申请人：AUCKLAND UNISERVICES LTD

  公开号：WO2020157662A1

  公开（公告）日：2020-08-06

  The invention relates to 2-methylbenzoxazole compounds of formula I which are analogues of the DNA alkylating subunit of the duocarmycins. Compounds of formula I can be used in the synthesis of DNA alkylating agents and antibody-drug conjugates and related compounds. The 2-methylbenzoxaxole unit of formula I has advantageous properties in combining high cytotoxicity, low lipophilicity, and unusual aqueous stability, all of which are desirable for application as payloads in efficacious antibody-drug conjugates.

  该发明涉及式I的2-甲基苯并噁唑化合物，这些化合物是二氢卡曼霉素的DNA烷基化亚基的类似物。式I的化合物可用于合成DNA烷基化剂、抗体药物结合物和相关化合物。式I的2-甲基苯并噁唑基单元具有有利的特性，包括高细胞毒性、低脂溶性和异常的水稳定性，这些特性对于作为有效的抗体药物结合物中的有效负载是可取的。
• Synthesis of Duocarmycin SA by Way of Methyl 4-(Methoxycarbonyl)oxy-3H-pyrrolo[3,2-f] quinoline-2-carboxylate as a Tricyclic Heteroaromatic Intermediate.
  作者：Hideaki MURATAKE、Miyuki TONEGAWA、Mitsutaka NATSUME

  DOI：10.1248/cpb.46.400

  日期：——

  Formal syntheses of (±)-duocarmycin SA, natural (+)-duocarmycin SA and unnatural (-)-duocarmycin SA were accomplished by way of a tricyclic heteroaromatic compound 10b. For the preparation of 10, an N-oxide route aiming at a process 20 in Chart 3 was first investigated by synthesizing 19, derived from Stille coupling products 13 between bromopyrrole 7a and 3-(tributylstannyl)pyridines 12, but without success. As the second approach, Stille coupling products 9a-c were prepared by condensation between 7a and 2-substituted 3-(trialkylstannyl)pyridines 8a-f. Both 9b and 35, derived from 9c, were converted to their silyl enol ethers and then subjected to a palladium-catalyzed methyl ketone-arylation reaction in the presence of tributyltin fluoride and lithium chloride, affording 10a and 10b in excellent yields, especially from 35. Application to 10b of three successive operations, i.e., i) partial reduction of 10b to dihydropyridine derivatives 11a and 11b, ii) dihydroxylation of the double bonds formed to give 58 and 59, and iii) reductive elimination of the hydroxy groups adjacent to the nitrogen function and the aromatic ring, afforded 6 in fairly good yield. Compound 6 was readily converted to relay compounds 64 and 67, completing total syntheses of (±)-, (+)-, and (-)-duocarmycin SA. Both Sharpless asymmetric dihydroxylation (AD) and Jacobsen's asymmetric epoxidation were applied to 11a and 11b. At the best, 81% ee was observed in the AD reaction of 11a using 2, 5-diphenyl-4, 6-bis(9-O-dihydroquinyl)pyrimidine [(DHQ)2PYR], but the resulting 58 possessed an unnatural absolute configuration.

  通过三环杂芳香族化合物 10b 正式合成了(±)-杜羧霉素 SA、天然(+)-杜羧霉素 SA 和非天然(-)-杜羧霉素 SA。为了制备 10，首先研究了 N-氧化物路线，目的是制备图 3 中的过程 20，合成了 19，它来自溴吡咯 7a 和 3-(三丁基锡)吡啶 12 之间的斯蒂尔偶联产物 13，但没有成功。第二种方法是通过 7a 和 2-取代的 3-(三烷基锡)吡啶 8a-f 缩合制备斯蒂尔偶联产物 9a-c。由 9c 制得的 9b 和 35 被转化为它们的硅基烯醇醚，然后在三丁基氟化锡和氯化锂存在下进行钯催化的甲基酮芳基化反应，以极好的收率得到 10a 和 10b，尤其是 35。对 10b 连续进行三次操作，即 i) 将 10b 部分还原为二氢吡啶衍生物 11a 和 11b；ii) 对形成的双键进行二羟基化反应，得到 58 和 59；iii) 还原消除邻近氮功能和芳香环的羟基，得到产率相当高的化合物 6。化合物 6 很容易转化为中继化合物 64 和 67，从而完成了 (±)-、(+)- 和 (-)- 二胭脂虫霉素 SA 的全部合成。对 11a 和 11b 采用了 Sharpless 不对称二羟基化（AD）和 Jacobsen 不对称环氧化反应。在使用 2，5-二苯基-4，6-双（9-O-二氢喹基）嘧啶[(DHQ)2PYR]对 11a 进行 AD 反应时，ee 值最高可达 81%，但生成的 58 具有非自然的绝对构型。