10-nitro-(20S)-camptothecin | 86639-62-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: 10-nitro-(20S)-camptothecin
• 英文别名: 10-nitro-20(S)-camptothecin；9-nitro-20(S)-camptothecin；10-nitrocamptothecin；9-nitrocamptothecin；(S)-4-Ethyl-4-hydroxy-9-nitro-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione；(19S)-19-ethyl-19-hydroxy-7-nitro-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2(11),3,5,7,9,15(20)-heptaene-14,18-dione
• CAS: 86639-62-5
• 化学式: C₂₀H₁₅N₃O₆
• 分子量: 393.356
• InChiKey: XLHNAFUKOSPOAT-FQEVSTJZSA-N

物化性质

• 沸点：
  827.4±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.63±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

制备方法与用途

根据提供的信息，以下是关于9-硝基喜树碱的一些关键点：

研究背景和进展

1. 合成研究：李践等（2008）对20(S)-9-硝基喜树碱的合成进行了研究。
2. 体外抗肿瘤活性：李庆勇等人（2007）研究了9-硝基喜树碱衍生物在体外的抗肿瘤活性。

体内药代动力学

1. 犬体内研究：闫晶超等（2005）进行了9-硝基喜树碱在犬体内的药代动力学研究，显示了其良好的药代特性。

给药系统和药物递送技术

1. 纳米粒：

   • 平均粒径约207±26nm。
   • 包封率33.5%。
   • 体内能提高9-NC在血浆中的内酯型浓度及总量。

2. 自微乳：

   • 增加口服吸收的生物利用度和抗肿瘤作用。
   • 可以显著减小裸鼠身上种植的人类卵巢肿瘤的大小，其中一种处方为油酸乙酯、吐温-80与PEG400组成；另一种则用聚氧乙烯蓖麻油替换吐温-80作为表面活性剂。

3. 包合物：

   • 通过羟丙基-β-环糊精提高了9-NC在水中的溶解度。
   • 肌肉注射后的AUC提升显著，静脉注射后也有所改善，并且内酯型比例增加。

4. 胶束：

   • 将9-NC载入与叶酸偶联的聚合胶束中，以减少体内巨噬细胞吞噬并实现长循环作用。

给药效果

1. 抗HCC肝癌：使用脂质体给药系统，不仅提高了溶解度和稳定性还降低了副作用。
2. 增殖与凋亡影响：对多种肝癌相关细胞的增殖和凋亡产生了积极影响，并且体内实验显示了显著的抗癌效果。

总结

9-硝基喜树碱作为一种新研发的抗肿瘤药物，通过不同的给药系统如纳米粒、自微乳等技术的应用，在提高其生物利用度的同时增强了治疗效果。未来有望成为一种有效的癌症治疗方法之一。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  10-nitro-(20S)-camptothecin 在 platinum(IV) oxide 硫酸 、 水 、 氢气 、 sodium nitrite 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 为溶剂， 5.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 3.25h， 生成 10-羟基喜树碱
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Antitumor Activity of 20(S)-Camptothecin Derivatives: A-Ring Modified and 7,10-Disubstituted Camptothecins.

  摘要：

  在A环上具有硝基、氨基、氯、溴、羟基和甲氧基的20(S)-喜树碱衍生物被合成出来。通过在三氟乙酸中用四乙酸铅处理，B环氢化的喜树碱（2a）被转化为10-羟基喜树碱（6e）。通过N-氧化物（9）的光反应得到了10-取代的衍生物（6）。对A环修饰的喜树碱的细胞毒性进行了体外KB细胞和小鼠中的白血病L1210的评估。鉴定出7-乙基-10-羟基喜树碱（6i）作为一个有潜力的衍生物，可进一步进行修饰。

  DOI：

  10.1248/cpb.39.3183
• 作为产物：
  描述：

  喜树碱 在 platinum(IV) oxide 吡啶 、 硫酸 、 氢气 、 硝酸 、 溶剂黄146 、 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 70.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 6.0h， 生成 10-nitro-(20S)-camptothecin
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Antitumor Activity of 20(S)-Camptothecin Derivatives: A-Ring Modified and 7,10-Disubstituted Camptothecins.

  摘要：

  在A环上具有硝基、氨基、氯、溴、羟基和甲氧基的20(S)-喜树碱衍生物被合成出来。通过在三氟乙酸中用四乙酸铅处理，B环氢化的喜树碱（2a）被转化为10-羟基喜树碱（6e）。通过N-氧化物（9）的光反应得到了10-取代的衍生物（6）。对A环修饰的喜树碱的细胞毒性进行了体外KB细胞和小鼠中的白血病L1210的评估。鉴定出7-乙基-10-羟基喜树碱（6i）作为一个有潜力的衍生物，可进一步进行修饰。

  DOI：

  10.1248/cpb.39.3183

文献信息

• Plant antitumor agents. 30. Synthesis and structure activity of novel camptothecin analogs
  作者：Monroe E. Wall、Mansukh C. Wani、Allan W. Nicholas、Govindarajan Manikumar、Chhagan Tele、Linda Moore、Anne Truesdale、Peter Leitner、Jeffrey M. Besterman

  DOI：10.1021/jm00070a013

  日期：1993.9

  A large number of camptothecin (CPT) analogs have been prepared in the 20S, 20RS, and 20R configurations with a number of ring A substituents. Topoisomerase I (T-I) inhibition data (IC50) have been obtained by standard procedures. In general, substitution at the 9 or 10 positions with amino, halogeno, or hydroxyl groups in compounds with 20S configuration results in compounds with enhanced T-I inhibition

  已经制备了具有许多环A取代基的20S，20RS和20R构型的大量喜树碱（CPT）类似物。拓扑异构酶I（TI）抑制数据（IC50）已通过标准程序获得。通常，具有20S构型的化合物在9或10位上被氨基，卤代或羟基取代会导致TI抑制作用增强。20RS构型的化合物在体外和体内活性较低，而20R构型的化合物则无活性。在TI抑制试验中，在A环上具有10,11-亚甲二氧基取代的化合物显示出显着的效能增强。在包括L-1210小鼠白血病测定法在内的各种体内测定法中确定的某些类似物的活性通常与TI抑制作用一致。制备了许多水溶性类似物，例如20-甘氨酸酯，9-甘氨酰胺或水解的内酯盐，并在体外和体内试验中进行了测试。通常，就L-1210分析中的TI抑制作用和寿命延长而言，这些化合物的活性均不如CPT。然而，某些20-甘氨酸酯在静脉内给药后显示出良好的体内活性。
• [EN] HIGHLY LIPOPHILIC CAMPTOTHECIN DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE CAMPTOTHECINE HAUTEMENT LIPOPHILE
  申请人：BIONUMERIK PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：WO1998035940A1

  公开（公告）日：1998-08-20

  (EN) This invention relates to novel derivatives of camptothecin, and will, particularly to derivatives having a substitution at the C-7 position, or at one of the C-9, C-10, C-11 or C-12 positions, or to disubstituted derivatives having a first substitution at C-7 and a second at one of C-9, C-10, C-11 or C-12. The invention also includes methods of using the compounds as Topoisomerase I inhibitors to treat patients with cancer. The invention also includes pharmaceutical formulations which consist of the novel compounds in solution or suspension with one or more pharmaceutical excipients or diluents.(FR) Cette invention porte sur de nouveaux dérivés de camptothécine, et notamment sur des dérivés ayant une substitution à la position C-7 ou à au moins une des positions C-9, C-10, C-11 ou C-12, ou sur des dérivés disubstitués ayant une première substitution en C-7 et une seconde au niveau d'une des positions C-9, C-10, C-11 ou C-12. Cette invention porte également sur des procédés d'utilisation des composés agissant comme inhibiteurs de Topoisomérase I pour traiter les patients atteints d'un cancer. Cette invention porte encore sur des formulations pharmaceutiques comprenant les nouveaux composés dans une solution ou une suspension avec un ou plusieurs excipients ou diluants pharmaceutiques.

  该发明涉及新型的喜树碱衍生物，特别是具有在C-7位置或C-9、C-10、C-11或C-12位置之一的取代基的衍生物，或具有第一取代基在C-7和第二取代基在C-9、C-10、C-11或C-12之一的双取代衍生物。该发明还包括将这些化合物用作拓扑异构酶I抑制剂治疗患有癌症的患者的方法。该发明还包括将这些新化合物与一个或多个药物载体或稀释剂溶解或悬浮在一起的药物制剂。
• [EN] WATER SOLUBLE CAMPTOTHECIN ANALOGUES, PROCESSES AND METHODS
  申请人：SMITHKLINE BEECHAM CORPORATION

  公开号：WO1992005785A1

  公开（公告）日：1992-04-16

  (EN) A process for the preparation of water soluble camptothecin analogs, including methods for the preparation of intermediates thereof, and the compounds prepared by said process. Water soluble camptothecin analogs are prepared which may be used for inhibiting the growth of tumor cells sensitive to such analogs.(FR) On décrit un procédé de préparation d'analogues de camptothécine solubles dans l'eau, y compris des procédés de préparation des produits intermédiaires, et les composés préparés selon ledit procédé. Des analogues de camptothécine solubles dans l'eau et pouvant être utilisés pour inhiber la croissance de cellules tumorales sensibles à de tels analogues sont préparés.

  一种制备水溶性喜树碱类似物的方法，包括其中间体的制备方法以及由该方法制备的化合物。制备了水溶性喜树碱类似物，可用于抑制对此类类似物敏感的肿瘤细胞的生长。
• Improved process for chemical reactions on camptothecin or analogs thereof
  申请人：RESEARCH TRIANGLE INSTITUTE

  公开号：EP0538534A1

  公开（公告）日：1993-04-28

  A process for preparing a reduced camptothecin derivative in which a camptothecin substrate bearing a reducible substituent is hydrolyzed under alkaline conditions to open the lactone E ring and form a carboxylate salt. The carboxylate salt is reduced to form a reduced carboxylate salt which is then contacted with acid to reform the lactone E ring. This procedure results in substantially increased yields of camptothecin derivatives.

  一种制备还原型喜树碱衍生物的工艺，其中含有可还原取代基的喜树碱底物在碱性条件下水解，打开内酯 E 环，形成羧酸盐。羧酸盐被还原，形成还原型羧酸盐，然后与酸接触，重新形成内酯 E 环。通过这一步骤，喜树碱衍生物的产量大幅提高。
• Method of making camptothecin and camptothecin analogs
  申请人：NORTH CAROLINA STATE UNIVERSITY

  公开号：EP0963988A2

  公开（公告）日：1999-12-15

  Compounds of Formula I are made in accordance with the following scheme: wherein R may be loweralkyl; R1 may be H, loweralkyl, loweralkoxy, or halo; R2, R3, R4, and R5 may each independently be H, amino, hydroxy, loweralkyl, loweralkoxy, loweralkylthio, di(loweralkyl)amino, cyano, methylenedioxy, formyl, nitro, halo, trifluoromethyl, aminomethyl, azido, amido, hydrazino, or any of the twenty standard amino acids bonded to the A ring via the amino-nitrogen atom; Y is H and W and X are halogen. Also disclosed are novel processes for making starting materials for the scheme given above, and novel intermediates employed in these processes.

  式 I 的化合物 按以下方案制得： 其中 R 可以是低级烷基；R1 可以是 H、低级烷基、低级烷氧基或卤代；R2、R3、R4 和 R5 可以各自独立地为 H、氨基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、二（低级烷基）氨基、氰基、亚甲基二氧基、甲酰基、硝基、卤素、三氟甲基、氨基甲基、叠氮基、氨基、肼基或通过氨基氮原子与 A 环键合的二十种标准氨基酸中的任何一种；Y 为 H，W 和 X 为卤素。还公开了用于制造上述方案的起始材料的新型工艺，以及在这些工艺中使用的新型中间体。