zoliflodacin | 1620458-09-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: zoliflodacin
• 英文别名: AZD0914；Zoliflodacin；(4'R,6'S,7'S)-17'-fluoro-4',6'-dimethyl-13'-[(4S)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]spiro[1,3-diazinane-5,8'-5,15-dioxa-2,14-diazatetracyclo[8.7.0.02,7.012,16]heptadeca-1(17),10,12(16),13-tetraene]-2,4,6-trione
• CAS: 1620458-09-4
• 化学式: C₂₂H₂₂FN₅O₇
• 分子量: 487.444
• InChiKey: ZSWMIFNWDQEXDT-ZESJGQACSA-N

物化性质

• 密度：
  1.61±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：25mg/mL；乙醇：25mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

安全信息

• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

Zoliflodacin（ETX0914；AZD0914）是一种新型螺旋嘧啶三酮类抑制剂。它在体外对抗革兰氏阳性和阴性细菌都表现出有效的抗菌活性，特别是对金黄色葡萄球菌的MIC值较低。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  zoliflodacin 在 lithium amidoborane 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 1.0h， 以1.7%的产率得到5-((7-fluoro-6-((2-(((R)-1-hydroxypropan-2-yl)oxy)propyl)amino)-3-((S)-4-methyl-2-oxooxazolidin-3-yl)benzo[d]isoxazol-5-yl)methyl)-6-hydroxy-pyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
  参考文献：
  名称：

  14C-ETX0914 的吸收、分布、代谢和消除，14C-ETX0914 是啮齿动物中细菌 II 型拓扑异构酶的新型抑制剂。

  摘要：

  1. ETX0914 是一种新型细菌拓扑异构酶抑制剂，具有新型抑制模式，正在临床开发中，用于治疗淋病奈瑟菌引起的感染。 2. ETX0914在小鼠、大鼠、狗和人肝细胞的体外生物转化研究显示在小鼠和大鼠中度内在清除率和在狗和人中低内在清除率。 3.静脉给药后[ 14C]-ETX0914 在大鼠中，尿液、胆汁和粪便中给药剂量的平均回收率分别约为 15%、55% 和 24%。在尿液和胆汁中回收的未改变的 ETX0914 低于剂量的 5%，表明 ETX0914 在大鼠中经历了广泛的代谢。在大鼠和小鼠尿液样本中检测到的代谢物 M1、M2、M4、M6 和 M12 在预先给予 1-氨基苯并三唑的小鼠尿液中未检测到，表明这些代谢物是细胞色素 P450 介导的产物。当 ETX0914 与无菌大鼠的新鲜粪便在无菌条件下孵育或与大鼠肠微粒体和细胞溶质孵育时，在大鼠中观察到的主要粪便代谢物未形成，这表明 ETX0914

  DOI：

  10.3109/00498254.2016.1156186
• 作为产物：
  描述：

  (S)-5-(1,3-dioxolan-2-yl)-2,3,4-trifluoro-N'-hydroxy-N-(1-hydroxypropan-2-yl)benzimidamide 在 盐酸 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 56.5h， 生成 zoliflodacin 、 (2R,4R,4aR)-11-fluoro-2,4-dimethyl-8-[(4S)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,2,4,4a-tetrahydro-2'H,6H-spiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinoline-5,5'-pyrimidine]-2',4',6'(1'H,3'H)-trione
  参考文献：
  名称：

  Discovery of Novel DNA Gyrase Inhibiting Spiropyrimidinetriones: Benzisoxazole Fusion with N-Linked Oxazolidinone Substituents Leading to a Clinical Candidate (ETX0914)

  摘要：

  A novel class of bacterial type-II topoisomerase inhibitor displaying a spiropyrimidinetrione architecture fused to a benzisoxazole scaffold shows potent activity against Grampositive and fastidious Gram-negative bacteria. Here, we describe a series of N-linked oxazolidinone substituents on the benzisoxazole that improve upon the antibacterial activity of initially described compounds of the class, show favorable PK properties, and demonstrate efficacy in an in vivo Staphylococcus aureus infection model. Inhibition of the topoisomerases DNA gyrase and topoisomerase IV from both Gram-positive and a Gram-negative organisms was demonstrated. Compounds showed a clean in vitro toxicity profile, including no genotoxicity and no bone marrow toxicity at the highest evaluated concentrations or other issues that have been problematic for some fluoroquinolones. Compound lu was identified for advancement into human clinical trials for treatment of uncomplicated gonorrhea based on a variety of beneficial attributes including the potent activity and the favorable safety profile.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.5b00863

文献信息

• COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING BACTERIAL INFECTIONS
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US20140206677A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  Compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, and uses of the compounds of formula (I) for treating bacterial infections are disclosed.

  化合物的结构式（I），其药学上可接受的盐，以及利用该结构式（I）化合物治疗细菌感染的用途被披露。
• [EN] FUSED, SPIROCYCLIC HETEROAROMATIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROAROMATIQUES SPIROCYCLIQUES FUSIONNÉS POUR LE TRAITEMENT D'INFECTIONS BACTÉRIENNES
  申请人：ENTASIS THERAPEUTICS LTD

  公开号：WO2015181637A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  Disclosed are methods for treating various bacterial infections with (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimethyl-8-[(4S)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,2,4,4a-tetrahydro-2'H,6H-spiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinoline-5,5'-pyrimidine]-2',4',6' (1'H,3'H)-trione, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  披露了使用(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(4S)-4-甲基-2-氧代-1,3-噁唑啉-3-基]-1,2,4,4a-四氢-2'H,6H-螺[1,4-噁唑啉[4,3-a][1,2]噁唑啉[4,5-g]喹啉-5,5'-嘧啶]-2',4',6' (1'H,3'H)-三酮或其药用可接受盐治疗各种细菌感染的方法。
• [EN] FUSED, SPIROCYCLIC HETEROAROMATIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF BACTERIAL INFECTIONS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROAROMATIQUES SPIROCYCLIQUES FUSIONNÉS POUR TRAITER LES INFECTIONS BACTÉRIENNES
  申请人：ASTRAZENECA AB

  公开号：WO2010043893A1

  公开（公告）日：2010-04-22

  The present invention relates to compounds of Formula (I); to pharmaceutically acceptable salts thereof, to methods of using them to treat bacterial infections, and to methods for their preparation.

  本发明涉及式（I）化合物；其药学上可接受的盐，使用它们治疗细菌感染的方法，以及它们的制备方法。
• Compounds and methods for treating bacterial infections
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US08889671B2

  公开（公告）日：2014-11-18

  Compounds of formula (I), pharmaceutically acceptable salts thereof, and uses of the compounds of formula (I) for treating bacterial infections are disclosed.

  本发明揭示了化学式（I）的化合物、其药学上可接受的盐，以及化学式（I）的化合物用于治疗细菌感染的用途。
• Fused, spirocyclic heteroaromatic compounds for the treatment of bacterial infections
  申请人：Entasis Therapeutics Limited

  公开号：US10238661B2

  公开（公告）日：2019-03-26

  Disclosed are methods for treating various bacterial infections with (2R,4S,4aS)-11-fluoro-2,4-dimethyl-8-[(4S)-4-methyl-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-1,2,4,4a-tetrahydro-2′H,6H-spiro[1,4-oxazino[4,3-a][1,2]oxazolo[4,5-g]quinoline-5,5′-pyrimidine]-2′,4′,6′(1′H,3′H)-trione, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  公开了用(2R,4S,4aS)-11-氟-2,4-二甲基-8-[(4S)-4-甲基-2-氧代-1,3-恶唑啉-3-基]-1,2,4,4a-四氢-2′H、6H-螺[1,4-恶嗪并[4,3-a][1,2]恶唑并[4,5-g]喹啉-5,5′-嘧啶]-2′,4′,6′(1′H,3′H)-三酮，或其药学上可接受的盐。