avibactam | 1192491-61-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: avibactam
• 英文别名: avibactam sodium；avibactam sodium salt；NXL104；sodium;[(2S,5R)-2-carbamoyl-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octan-6-yl] sulfate
• CAS: 1192491-61-4
• 化学式: C₇H₁₀N₃O₆S*Na
• 分子量: 287.229
• InChiKey: RTCIKUMODPANKX-JBUOLDKXSA-M

物化性质

• 熔点：
  >208°C (dec.)
• 溶解度：
  DMSO（轻微溶解）、甲醇（轻微溶解、加热、超声处理）、水（轻微溶解、超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -4.86
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

阿维巴坦简介

阿维巴坦（avibactam, NXL-104）是一种二氮杂双环辛酮化合物，目前被广泛认为是最有前景的非β-内酰胺类抑制剂。它本身没有显著的抗菌活性，但能有效抑制A型和C型β-内酰胺酶，包括ESBL、KPC及超广谱β-内酰胺酶等。因此，与各类头孢菌素和碳青霉烯抗生素联用时，表现出广泛的抗菌活性，特别对含有这些酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌具有显著的疗效。

作用机制

阿维巴坦通过非内酰胺结构支架发挥作用。β-内酰胺酶会进攻阿维巴坦的酰胺键，使其开环形成共价结合物，进而抑制酶的活性，并阻止水解过程的发生。随后，这种复合体又会发生闭合反应，恢复成阿维巴坦。由于亲核进攻导致开环速率远大于闭合速率，β-内酰胺酶几乎一直处于被抑制状态。此外，阿维巴坦自身结构可以逆向恢复，赋予其长效的抑制作用。

产品特性

作为一种新型非内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂，阿维巴坦具有长效和与酶可逆性共价结合的特点，并且不会诱导产生新的β-内酰胺酶。它目前被视作最有潜力的药物之一，与已上市的三种β-内酰胺酶抑制剂相比，在抗菌谱及耐药性上表现突出。

不良反应

单独使用阿维巴坦通常没有严重的不良事件报告，最常见的副作用包括用药部位擦伤（12%）和头痛（6%）。其他轻微副作用还包括口干、发热、精神紧张、味觉障碍、头疼和多汗。与头孢他啶等抗生素联用时，阿维巴坦的耐受性良好，没有严重不良反应的报道。

抗生素新药-阿维巴坦头孢他啶

2015年2月25日，美国FDA批准了艾尔健公司的新型抗生素复方药物——阿维巴坦头孢他啶（Avycaz），用于治疗复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染。该复方药物由阿维巴坦与头孢他啶联用甲硝唑组成。阿维巴坦-头孢他啶联合疗法主要用于革兰氏阴性菌的感染，特别适用于对现有抗生素有耐药性的广谱β-内酰胺酶及肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶。

阿维巴坦头孢他啶原为森林实验室与阿斯利康共同开发。2014年2月，阿特维斯以250亿美元收购了森林实验室并将其纳入旗下；随后，阿特维斯又并购艾尔健公司，并改名为艾尔健。目前，阿特维斯拥有阿维巴坦头孢他啶在北美市场的销售权，而阿斯利康则在全球其他地区拥有该产品的开发权。

靶点

目标	值
SHV-4	1.5 nM
TEM-1	8 nM
KPC-2	38 nM
P99	80 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  avibactam 在 水 作用下， 生成 avibactam sodium dihydrate
  参考文献：
  名称：

  了解水在阿维巴坦钠不同固体形式中的作用及其影响机理

  摘要：

  水合物在药物开发中很常见，水合物的形成会影响最终产品的性能。但是，水在晶体堆积中所起的作用仍不清楚。在这项研究中，选择具有一种二水合物（形式E），一种一水合物（形式A）和两种无水形式（形式B和D）的阿维巴坦钠作为模型化合物，以了解该主题。获得四种固体形式的单晶结构，并通过单X射线衍射表征。动态蒸气吸附实验表明，与水有关的稳定性按以下顺序增加：B型

  DOI：

  10.1021/acs.cgd.9b01459
• 作为产物：
  描述：

  methyl (2S,5R)-6-(benzyloxy)-7-oxo-1,6-diazabicyclo[3.2.1]octane-2-carboxylate 在 5% Pd-C 氢气 、 氨基甲酸铵 、 sodium 2-ethylhexanoic acid 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 生成 avibactam
  参考文献：
  名称：

  PROCESSES FOR PREPARING HETEROCYCLIC COMPOUNDS INCLUDING TRANS-7-OXO-6-(SULPHOOXY)-1,6-DIAZABICYCLO[3,2,1]OCTANE-2-CARBOXAMIDE AND SALTS THEREOF

  摘要：

  本发明涉及化合物和制备化合物的方法，其中包括类似于trans-7-oxo-6-(sulphooxy)-1,6-diazabicyclo[3,2,1]octane-2-carboxamide及其盐（例如NXL-104）的化合物。

  公开号：

  US20120323010A1

文献信息

• 一种阿维巴坦的简便制备方法
  申请人：新发药业有限公司

  公开号：CN109956941B

  公开（公告）日：2020-08-04

  本发明提供一种阿维巴坦的简便制备方法，以哌啶‑5‑酮‑2S‑甲酸酯Ⅱ为原料，与O‑保护基羟胺盐酸盐发生缩合反应，然后经还原、手性拆分、碱性条件下水解得到5R‑取代基氧基氨基哌啶‑2S‑甲酸V；然后和光气、固体光气或双光气“一锅法”进行环脲化、酰氯化和酰胺化反应，经脱保护基、硫酸酯化、四丁基铵化成盐得[(2S,5R)‑2‑氨基甲酰基‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂环[3.2.1]辛烷‑6‑基]氧基}磺酰基四正丁基铵盐VII，最后经离子交换制得阿维巴坦I。本发明制备路线简便、易于操作、原料价格低，成本低、“三废”排放小，原子利用率高，经济环保，并且各步收率高，有利于阿维巴坦的工业化生产。
• 二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法
  申请人：广州楷模生物科技有限公司

  公开号：CN105061425B

  公开（公告）日：2017-01-11

  本发明涉及一种用于防治细菌感染病的化合物二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成方法。所述合成方法以价廉易得的谷氨酸内酰胺为原料，经十二步反应，以较高的总收率完成了二氮杂双环辛酮硫酸单酯的化学合成。本发明所述的二氮杂双环辛酮硫酸单酯的合成新方法，其制备方法简便，中间体稳定，环保经济，反应容易控制。
• 一锅法制备阿维巴坦钠的方法
  申请人：齐鲁天和惠世制药有限公司

  公开号：CN106866668B

  公开（公告）日：2019-01-11

  本发明公开了一锅法制备阿维巴坦钠的方法。该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄氧基)氨基]哌啶‑2‑羧酸乙酯草酸盐为起始原料先与三光气生成化合物Ⅱ，然后水解后加入氨水氨化得到化合物Ⅲ，然后在氢化反应中采用甲酸、甲酸铵或者水合肼作为供氢体氢化后再成盐得到阿维巴坦钠。该方法采用一锅法制备阿维巴坦钠，且原料廉价易得，反应条件温和，操作简单，安全性更高，收率高，纯度好，适合规模化工业大生产。
• [EN] PROCESS FOR O-SULFONATION OF 1,6-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE O-SULFONATION DE COMPOSÉS 1,6-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCTANE
  申请人：WOCKHARDT LTD

  公开号：WO2018234962A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  A process for preparation of a compound of Formula (I), or a salt thereof is disclosed.

  公开了一种制备化合物I的方法，或其盐的方法。
• Method of preparing 5R-[(benzyloxy) amino] piperidine-2S-carboxylic acid or a derivative thereof
  申请人：XINFA PHARMACEUTICAL CO., LTD

  公开号：US11142499B1

  公开（公告）日：2021-10-12

  The present application relates to methods of preparing 5R-[(benzyloxy) amino] piperidine-2S-carboxylic acid or its derivatives in an environment-friendly way. The method uses L-glutamic acid as a starting material, which is first subjected to esterification reaction in the presence of an acidic reagent, and then reacted successively with 2-haloacetate and N-protecting agent, or with N-protecting agent and 2-haloacetate under a basic condition to obtain compound IV; then, the obtained compound IV is subjected to intramolecular condensation into a ring under the action of a strong base to obtain N-protecting group piperidine-5-one-2S-carboxylate (V).

  本申请涉及以环保方式制备5R-[(苄氧基)氨基]哌啶-2S-羧酸或其衍生物的方法。该方法以L-谷氨酸为起始原料，首先在酸性试剂存在下进行酯化反应，然后与2-卤代醋酸酯和N-保护试剂连续反应，或在碱性条件下与N-保护试剂和2-卤代醋酸酯反应以获得化合物IV；然后，所得的化合物IV在强碱作用下进行分子内缩合形成环，得到N-保护基哌啶-5-酮-2S-羧酸酯(V)。