methyl 2-(2(((benzyloxy)carbonyl)amino)propan-2-yl)-5,6-dihydroxy-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate | 519032-08-7

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 2-(2(((benzyloxy)carbonyl)amino)propan-2-yl)-5,6-dihydroxy-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate
• 英文别名: methyl 2-(2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)propan-2-yl)-5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate；Methyl 2-(2-(benzyloxycarbonylamino)propan-2-yl)-5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate；methyl 5-hydroxy-6-oxo-2-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)propan-2-yl]-1H-pyrimidine-4-carboxylate
• CAS: 519032-08-7
• 化学式: C₁₇H₁₉N₃O₆
• 分子量: 361.354
• InChiKey: NIVUTAZNLHLBAN-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  186.3-187.0 °C
• 密度：
  1.34±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.6
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

用途：2-(2-(苄氧基羰基氨基)丙-2-基)-5-羟基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酸甲酯用于制备HIV整合酶抑制剂的中间体。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-(2(((benzyloxy)carbonyl)amino)propan-2-yl)-5,6-dihydroxy-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate 在 N-甲基吗啉 、 4-二甲氨基吡啶 、 羟基乙酸 、 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 三乙胺 、 potassium hydroxide 、 lithium tert-butoxide 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 二甲基亚砜 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， -10.0~72.0 ℃ 、34.47 kPa 条件下， 反应 5.0h， 生成 雷特格韦
  参考文献：
  名称：

  开发HIV整合酶抑制剂Raltegravir钾的第二代高效生产路线

  摘要：

  通过氨基mid肟DMAD加合物6的热重排，开发了合成raltegravir钾1的生产路线，以构建关键的，高度官能化的羟基嘧啶酮核心7。利用该路线1，以九个线性化学步骤制备，总产率为22％。随后开发了第二代合成方法，解决了最初合成方法中的关键化学，生产率和环境影响问题。新合成的亮点包括高度选择性的甲基化，高3-4倍的生产率以及所产生的有机废物和含水废物减少了65％。有效的第二代生产路线提供了拉格韦韦钾1 总产量的35％。

  DOI：

  10.1021/op100257r
• 作为产物：
  描述：

  N-苄氧羰酰基-2-甲基丙氨酸 在 盐酸羟胺 、 氯甲酸乙酯 、 三乙胺 、 三氟乙酸酐 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 氯仿 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 52.0h， 生成 methyl 2-(2(((benzyloxy)carbonyl)amino)propan-2-yl)-5,6-dihydroxy-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Hydroxyl may not be indispensable for raltegravir: Design, synthesis and SAR Studies of raltegravir derivatives as HIV-1 inhibitors

  摘要：

  A series of raltegravir derivatives 20-42 were prepared and systematically evaluated for their anti-HIV activity. The bioassay results showed that most of the compounds possess good to excellent anti-HIV activity. Especially, compounds 25 and 35 with subpicomole IC50 values seemed to be the most potent anti-HIV agents among all of the reported synthesized compounds. These compounds may therefore be considered as new potent anti-HIV agents. The 5-hydroxyl modification of raltegravir derivatives significantly increased the anti-HIV activity, which indicates that the hydroxyl may not be indispensable for raltegravir. The introducing of acyl at 5-position of raltegravir derivatives is favorable for antiviral activity. In addition, a high-throughput cell-based assay method with pseudotyped virus stocks was developed and used to identify HIV inhibitors. (C) 2012 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2012.02.015

文献信息

• Potassium salt of an HIV integrase inhibitor
  申请人：Belyk M. Kevin

  公开号：US20060122205A1

  公开（公告）日：2006-06-08

  Potassium salts of Compound A and methods for their preparation are disclosed, wherein Compound A is of formula: Compound A is an HIV integrase inhibitor useful for treating or prophylaxis of HIV infection, for delaying the onset of AIDS, and for treating or prophylaxis of AIDS.

  公开了化合物A的钾盐及其制备方法，其中化合物A的化学式为： 化合物A是一种HIV整合酶抑制剂，可用于治疗或预防HIV感染，延缓艾滋病的发作，并用于治疗或预防艾滋病。
• Dihydroxypyrimidine-4-carboxamides as Novel Potent and Selective HIV Integrase Inhibitors
  作者：Paola Pace、M. Emilia Di Francesco、Cristina Gardelli、Steven Harper、Ester Muraglia、Emanuela Nizi、Federica Orvieto、Alessia Petrocchi、Marco Poma、Michael Rowley、Rita Scarpelli、Ralph Laufer、Odalys Gonzalez Paz、Edith Monteagudo、Fabio Bonelli、Daria Hazuda、Kara A. Stillmock、Vincenzo Summa

  DOI：10.1021/jm070027u

  日期：2007.5.1

  chemotherapeutic intervention in the treatment of AIDS that has also recently been confirmed in the clinical setting. We report here on the design and synthesis of N-benzyl-5,6-dihydroxypyrimidine-4-carboxamides as a class of agents which exhibits potent inhibition of the HIV-integrase-catalyzed strand transfer process. In the current study, structural modifications on these molecules were made in order

  人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶是复制所需的三种组成型病毒酶之一，是化学疗法干预AIDS的合理靶标，最近在临床环境中也得到了证实。我们在这里报告的N-苄基5,6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺的设计和合成作为一类药物，对HIV整合酶催化的链转移过程具有有效的抑制作用。在当前的研究中，对这些分子进行了结构修饰，以检查其对HIV整合酶抑制效能的影响。该系列中最有趣的化合物之一是2- [1-（二甲基氨基）-1-甲基乙基] -N-（4-氟苄基）-5,6-二羟基嘧啶-4-羧酰胺38，CIC95为78 nM。在血清蛋白存在下进行基于细胞的测定。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING RALTEGRAVIR AND INTERMEDIATES IN THE PROCESSES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DU RALTÉGRAVIR ET DE SES INTERMÉDIAIRES DANS LESDITS PROCÉDÉS
  申请人：ASSIA CHEM IND LTD

  公开号：WO2012103105A1

  公开（公告）日：2012-08-02

  The present invention provides a process for preparing benzyl-2-(4-(4- fluorobenzylcarbamoyl)-5-hydroxy-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)propan-2- ylcarbamate (RLT-8), a process for preparing Raltegravir via RLT-8, a process for preparing methyl 2-(2-(benzyloxycarbonylamino)propan-2-yl)-5 -hydroxy-1-methyl-6- oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate (RLT-7'), a process for preparing Raltegravir via RLT-7', and a process for preparing crystalline form V of Raltegravir potassium.

  本发明提供了一种制备苄基-2-(4-(4-氟苄基氨甲酰)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)丙-2-基氨甲酸苄酯（RLT-8）的方法，一种通过RLT-8制备Raltegravir的方法，一种制备甲基-2-(2-(苄氧羰基氨基)丙-2-基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯（RLT-7'）的方法，一种通过RLT-7'制备Raltegravir的方法，以及一种制备Raltegravir钾的V型晶体形式的方法。
• (Chloromethyl)dimethylchlorosilane–KF: A Two-Step Solution to the Selectivity Problem in the Methylation of a Pyrimidone Intermediate en Route to Raltegravir
  作者：Christos I. Stathakis、Petros L. Gkizis、Elli S. Alexandraki、Sakellarios Trakossas、Michael Terzidis、Efstratios Neokosmidis、Constantinos K. Zacharis、Christina Vasiliadou、Elli Vastardi、Thanos Andreou、Asteria Zitrou、Anastasia-Aikaterini Varvogli、Theocharis V. Koftis

  DOI：10.1021/acs.oprd.7b00171

  日期：2017.9.15

  The present work describes a two-step process, namely, silylation with (chloromethyl)dimethylchlorosilane and desilylation, to address the selectivity problem in the N-methylation of a pyrimidone intermediate toward the synthesis of the raltegravir active pharmaceutical ingredient. The said methodology delivers the desired drug substance in which the O-methylated impurity content is below the detection

  本工作描述了两步法，即用（氯甲基）二甲基氯硅烷甲硅烷基化和去甲硅烷基化，以解决嘧啶酮中间体在N-甲基化过程中对合成raltegravir活性药物成分的选择性问题。所述方法提供了所需的药物，其中通过高效液相色谱分析，O-甲基化的杂质含量低于检测极限。而且，相对于文献中描述的最佳方法，这种两步一锅法在环境影响方面提供了明显的优势，同时在成本和操作简便性方面也具有相当的优势。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING COMPOUNDS USEFUL AS INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF RALTEGRAVIR<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS UTILISÉS COMME INTERMÉDIAIRES POUR LA PRÉPARATION DU RALTÉGRAVIR
  申请人：PHARMATHEN SA

  公开号：WO2017220208A1

  公开（公告）日：2017-12-28

  The invention discloses a novel and selective methylation process used in the preparation of Raltegravir and intermediates. Further disclosed is an improved method for the reaction of intermediate amine compound of formula IIb with oxadiazole intermediate compound of formula V.

  该发明揭示了一种新颖且选择性的甲基化过程，用于制备拉替格韦和中间体。进一步揭示了一种改进的方法，用于将式子IIb的中间体胺化合物与式子V的噁二唑中间体化合物反应。