2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺 | 518048-03-8

• 物质功能分类: 医药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
• 中文别名: 雷特格韦中间体N-1；雷特格韦中间体；雷特格韦中间体A
• 英文名称: 2-(2-aminopropan-2-yl)-N-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide
• 英文别名: 2-(1-Amino-1-methylethyl)-N-(4-fluorobenzyl)-5-hydroxy-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxamide；2-(2-aminopropan-2-yl)-N-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxy-1-methyl-6-oxopyrimidine-4-carboxamide
• CAS: 518048-03-8
• 化学式: C₁₆H₁₉FN₄O₃
• 分子量: 334.35
• InChiKey: AQLZTHZLYFFVIJ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  105-107°C
• 密度：
  1.35
• 溶解度：
  DMSO（微溶）、甲醇（微溶、加热）、吡啶（微溶）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933599090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，避光，并保存在惰性气体中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺 在 对甲苯磺酸 、 一水合肼 、 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 氯仿 、 甲苯 为溶剂， 反应 4.25h， 生成 雷特格韦
  参考文献：
  名称：

  A Newfangled Synthesis of Integrase Inhibitor Drug Substance Raltegravir Potassium

  摘要：

  Raltegravir钠的合成是通过逆合成方法从其关键起始材料之一实现的，其中在合成Raltegravir钾时无需使用其关键起始材料，化学上称为5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羰氯。几乎所有已有的文献在合成中普遍使用这种起始材料，尽管它存在稳定性问题，因此为了实现稳定且经济可行的合成，本研究描述了一种通过逆合成方式构建噁二唑环的新合成路径。

  DOI：

  10.14233/ajchem.2019.22246
• 作为产物：
  描述：

  2-(1-methyloxycarbonylamino-1-methylethyl)-5-hydroxy-6-oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-caboxylic acid methyl ester 在 magnesium hydroxide 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 正丁醇 为溶剂， 反应 17.95h， 生成 2-(1-氨基-1-甲基乙基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  HIV整合酶抑制剂Raltegravir钾的简便合成方法

  摘要：

  由2-（1-氨基-1-甲基-乙基）-N -（（4-氟苯基）甲基] -1,6-开发了一种简便，经济高效且商业上可行的Raltegravir钾（1）合成方法。高纯度，高收率的二氢-5-羟基-1-甲基-1-氧代-4-嘧啶甲酰胺（9）。此外，还描述了一种从市售的2-氨基-2-甲基丙腈盐酸盐（2）合成Raltegravir钾（1）的关键胺中间体（9）的新方法。合成的关键特征是合成步骤更少，使用了廉价的试剂并且对环境友好。

  DOI：

  10.1002/jhet.3663

文献信息

• [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF RALTEGRAVIR<br/>[FR] PROCÉDÉ PERFECTIONNÉ POUR LA PRÉPARATION DE RALTÉGRAVIR
  申请人：AUROBINDO PHARMA LTD

  公开号：WO2016075605A1

  公开（公告）日：2016-05-19

  The present invention provides a process for the preparation of crystalline anhydrous compound of Formula (X), Further, the present invention relates to the use of compound of Formula (X) preparation of Raltegravir (I) or its pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本发明提供了一种制备化合物分子式为(X)的结晶无水化合物的方法。此外，本发明涉及使用分子式为(X)的化合物制备拉替格韦(I)或其药用可接受盐。
• Potassium salt of an HIV integrase inhibitor
  申请人：Belyk M. Kevin

  公开号：US20060122205A1

  公开（公告）日：2006-06-08

  Potassium salts of Compound A and methods for their preparation are disclosed, wherein Compound A is of formula: Compound A is an HIV integrase inhibitor useful for treating or prophylaxis of HIV infection, for delaying the onset of AIDS, and for treating or prophylaxis of AIDS.

  公开了化合物A的钾盐及其制备方法，其中化合物A的化学式为： 化合物A是一种HIV整合酶抑制剂，可用于治疗或预防HIV感染，延缓艾滋病的发作，并用于治疗或预防艾滋病。
• Development of a Second-Generation, Highly Efficient Manufacturing Route for the HIV Integrase Inhibitor Raltegravir Potassium
  作者：Guy R. Humphrey、Philip J. Pye、Yong-Li Zhong、Remy Angelaud、David Askin、Kevin M. Belyk、Peter E. Maligres、Danny E. Mancheno、Ross A. Miller、Robert A. Reamer、Steven A. Weissman

  DOI：10.1021/op100257r

  日期：2011.1.21

  and environmental impact issues of the initial synthesis. Highlights of the new synthesis include a highly selective methylation, 3−4-fold higher productivity, and a 65% reduction of combined organic and aqueous waste produced. The efficient second-generation manufacturing route provides raltegravir potassium 1 in 35% overall yield.

  通过氨基mid肟DMAD加合物6的热重排，开发了合成raltegravir钾1的生产路线，以构建关键的，高度官能化的羟基嘧啶酮核心7。利用该路线1，以九个线性化学步骤制备，总产率为22％。随后开发了第二代合成方法，解决了最初合成方法中的关键化学，生产率和环境影响问题。新合成的亮点包括高度选择性的甲基化，高3-4倍的生产率以及所产生的有机废物和含水废物减少了65％。有效的第二代生产路线提供了拉格韦韦钾1 总产量的35％。
• 一种嘧啶酮酰胺类化合物的制备方法
  申请人：天津国际生物医药联合研究院

  公开号：CN108610338A

  公开（公告）日：2018-10-02

  本发明公开了一种嘧啶酮酰胺类化合物及其制备方法，以嘧啶酮化合物为起始原料，经过四步化学转化得到TN‑A005及其类似物，中间体可以使用甲基四氮唑制备得到，整个制备过程中用到了一锅法投料并且每一步的后处理纯化为重结晶或分散洗涤，避免了使用硅胶柱层析等手段，极大地简化了制备工艺以及提高了制备效率，且总收率可达50％。该方法不仅制备步骤简便，还能提高制备效率。
• [EN] PROCESSES FOR PREPARING RALTEGRAVIR AND INTERMEDIATES IN THE PROCESSES<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION DU RALTÉGRAVIR ET DE SES INTERMÉDIAIRES DANS LESDITS PROCÉDÉS
  申请人：ASSIA CHEM IND LTD

  公开号：WO2012103105A1

  公开（公告）日：2012-08-02

  The present invention provides a process for preparing benzyl-2-(4-(4- fluorobenzylcarbamoyl)-5-hydroxy-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)propan-2- ylcarbamate (RLT-8), a process for preparing Raltegravir via RLT-8, a process for preparing methyl 2-(2-(benzyloxycarbonylamino)propan-2-yl)-5 -hydroxy-1-methyl-6- oxo-1,6-dihydropyrimidine-4-carboxylate (RLT-7'), a process for preparing Raltegravir via RLT-7', and a process for preparing crystalline form V of Raltegravir potassium.

  本发明提供了一种制备苄基-2-(4-(4-氟苄基氨甲酰)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)丙-2-基氨甲酸苄酯（RLT-8）的方法，一种通过RLT-8制备Raltegravir的方法，一种制备甲基-2-(2-(苄氧羰基氨基)丙-2-基)-5-羟基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-4-羧酸甲酯（RLT-7'）的方法，一种通过RLT-7'制备Raltegravir的方法，以及一种制备Raltegravir钾的V型晶体形式的方法。