(+)-octahydro-3,6α-dimethyl-3,12-epoxy-9β-pentyl-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one | 139727-70-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: (+)-octahydro-3,6α-dimethyl-3,12-epoxy-9β-pentyl-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one
• 英文别名: (1R,4S,5R,8S,9R,12S,13R)-1,5-dimethyl-9-pentyl-11,14,15,16-tetraoxatetracyclo[10.3.1.04,13.08,13]hexadecan-10-one
• CAS: 139727-70-1
• 化学式: C₁₉H₃₀O₅
• 分子量: 338.444
• InChiKey: CBDFWIKOPAPNRI-MDBUGZKMSA-N

物化性质

• 沸点：
  441.6±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.95
• 拓扑面积：
  54
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-octahydro-3,6α-dimethyl-3,12-epoxy-9β-pentyl-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one 在 sodium tetrahydroborate 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以40%的产率得到octahydro-3,6-dimethyl-9-pentyl-3,12-epoxy-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin
  参考文献：
  名称：

  抗疟药青蒿素的构效关系。5. 在 C-3 和 C-9 处取代的 10-脱氧青蒿素类似物。

  摘要：

  10-脱氧青蒿素 3 的新型 3-和 9-取代类似物 (4-19) 是从相应的已知内酯通过硼氢化钠和三氟化硼乙醚合一锅还原制备的。在小规模反应中遇到了与这种非均相反应相关的重现性问题，因此寻求替代方法来减少这种反应。使用两步序列，包括用二异丁基氢化铝低温还原，然后在三乙基硅烷的存在下用三氟化硼醚合物脱氧，通过相应的中间体内酯将内酯转化为四氢吡喃的重现性更高。以这种方式，10-脱氧青蒿素（3）可以从青蒿素（1）中获得，总产率超过 95%。所有类似物都针对恶性疟原虫的 W-2 和 D-6 菌株进行了体外测试。一些类似物比天然产物 (+)-青蒿素 (1) 或 10-脱氧青蒿素 (3) 更具活性。讨论了与生物测定数据相关的常规构效关系。

  DOI：

  10.1021/jm9603577
• 作为产物：
  描述：

  2,5,5-trimethyl-2-<2'-<4''-(carboxymethyl)-1''(R)-methyl-3''-<(trimethylsilyl)methylene>cyclohex-2''-yl>ethyl>-1,3-dioxane 在 硫酸 、 silica gel 、 臭氧 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 反应 2.0h， 生成 (+)-octahydro-3,6α-dimethyl-3,12-epoxy-9β-pentyl-12H-pyrano[4,3-j]-1,2-benzodioxepin-10(3H)-one
  参考文献：
  名称：

  抗疟药青蒿素的构效关系。1. 青蒿素和10-脱氧青蒿素的C-9类似物的合成和比较分子场分析。

  摘要：

  一系列 C-9 β 取代的青蒿素类似物 (2-21) 是通过总合成中间体 57 的二价阴离子烷基化合成的，随后进行臭氧分解/酸化，或通过从 (+)-9-去甲基青蒿素衍生的烯醇化物的烷基化， 2.通过亲核环氧化物开环合成无活性无环类似物22和23，通过替代路线制备环收缩类似物24。10-Deoxo-9-烷基衍生物68和70是从制备9-烷基衍生物的中间体集中合成的。在抗药性恶性疟原虫的 W-2 和 D-6 克隆中进行体外生物测定。9-烷基内酯衍生物的比较分子场分析 (CoMFA) 提供了一个具有交叉验证 r2 = 0.793 的模型。包含无活性的 1-脱氧青蒿素类似物 26-42 提供了一个值为 0.857 的模型。使用 CoMFA 模型以良好的准确性预测了许多其他不同结构的类似物 (43-56) 的活性。

  DOI：

  10.1021/jm00078a017

文献信息

• C-16 Artemisinin Derivatives and Their Antimalarial and Cytotoxic Activities:  Syntheses of Artemisinin Monomers, Dimers, Trimers, and Tetramers by Nucleophilic Additions to Artemisitene
  作者：Sanchai Ekthawatchai、Sumalee Kamchonwongpaisan、Palangpon Kongsaeree、Bongkoch Tarnchompoo、Yodhathai Thebtaranonth、Yongyuth Yuthavong

  DOI：10.1021/jm0103007

  日期：2001.12.1

  Nucleophilic additions of lithium keto and ester enolates and mono- and bifunctional Grignard reagents to artemisitene provided C-16-derived artemisinin monomers, dimers, trimers, and tetramers whose antimalarial and cytotoxic activities have been evaluated.

  锂酮和酯烯醇化物以及单和双功能格氏试剂向青蒿素的亲核加成提供了 C-16 衍生的青蒿素单体、二聚体、三聚体和四聚体，其抗疟和细胞毒活性已得到评估。
• Copper(I) Catalyzed Conjugate Addition of Grignard Reagents to Acrylic Acids: Homologation of Artemisinic Acid and Subsequent Conversion to 9-Substituted Artemisinin Analogs
  作者：Jeffrey A Vroman、Ikhlas A Khan、Mitchell A Avery

  DOI：10.1016/s0040-4039(97)01428-7

  日期：1997.9

  A new route to novel 9-substituted-10-deoxoartemisinin analogs (13, 14) was developed employing photoxygenation of homologated derivatives of artemisinic acid (9, 10). Conjugate addition to the acrylate moiety of artemisinic acid 2 was made possible by in situ protection as a silyl ester, Cu(I)-catalyzed 1,4-addition of RMgX, and deprotection. © 1997 Elsevier Science Ltd.

  利用青蒿酸的同系衍生物（9、10）的光合作用，开发了一种新的9-取代-10-脱氧青蒿素类似物的新途径（13、14）。通过原位保护甲硅烷基酯，Cu（I）催化的RMgX的1,4-加成反应和脱保护作用，可以使青蒿酸2的丙烯酸酯部分进行共轭加成。©1997爱思唯尔科学有限公司。
• Conjugate Addition of Trimethylsilylmethyl Cuprates to Artemisinic Acid: Homologation and Subsequent Conversion to 9β-Modified Artemisinin Analogs
  作者：Jeffrey Vroman、Iklas Khan、Mitchell Avery

  DOI：10.1055/s-1997-1065

  日期：——

  Conjugate addition to the acrylic acid moiety of artemisinic acid 2 was made possible by in situ protection as a silyl ester followed by treatment with a trimethylsilylmethyl cuprate such as (TMSCH2)C4H9CuLi•LiX, where X = CN or I. After deprotective workup, the homologated carboxylic acid 9 was obtained in excellent yields. Photoxygenation and acid treatment of 9 then led to the facile preparation of potent 9β-modified analogs of the naturally occurring antimalarial agent, artemisinin.

  通过硅酯原位保护，然后用三甲基硅甲基铜酸盐（如 (TMSCH2)C4H9CuLi-LiX，其中 X = CN 或 I）进行处理，青蒿素酸 2 的丙烯酸分子就可以实现共轭加成。然后对 9 进行光氧合和酸处理，就能轻松制备出天然抗疟药青蒿素的强效 9δ-修饰类似物。
• Conjugate Addition of a Cyano-Gilman Cuprate to an Acrylic Acid: Homologation of Artemisinic Acid and Subsequent Conversion to 16-Butylartemisinin
  作者：Jeffrey A. Vroman、Hala N. ElSohly、Mitchell A. Avery

  DOI：10.1080/00397919808006859

  日期：1998.5

  Abstract Conjugate addition to the acrylic acid moiety of artemisinic acid 2 was made possible by in situ protection as a silyl ester, treatment with a cyano-Gilman cuprate [Bu2CuLi·LiCN] to facilitate 1,4-addition, and deprotective workup affording the homologated carboxylic acid 9. Photoxygenation and acid treatment of 9 then led to the facile preparation of potent antimalarial 9-modified analogs

  摘要 通过作为甲硅烷基酯的原位保护，用氰基吉尔曼铜酸盐 [Bu2CuLi·LiCN] 处理以促进 1,4-加成，以及提供同系物的脱保护处理，使青蒿酸 2 的丙烯酸部分的共轭加成成为可能。羧酸 9。然后对 9 进行光氧化和酸处理，可以轻松制备有效的抗疟药 9 修饰的青蒿素类似物。
• Structure-activity relationships of the antimalarial agent artemisinin. 1. Synthesis and comparative molecular field analysis of C-9 analogs of artemisinin and 10-deoxoartemisinin
  作者：Mitchell A. Avery、Fenglan Gao、Wesley K. M. Chong、Sanjiv Mehrotra、Wilbur K. Milhous

  DOI：10.1021/jm00078a017

  日期：1993.12

  series of C-9 beta-substituted artemisinin analogs (2-21) were synthesized via dianion alkylation of the total synthetic intermediate 57 followed by subsequent ozonolysis/acidification, or by alkylation of the enolate derived from (+)-9-desmethylartemisinin, 2. Inactive acyclic analogs 22 and 23 were synthesized by nucleophilic epoxide opening and the ring contracted analog 24 was prepared by an alternate

  一系列 C-9 β 取代的青蒿素类似物 (2-21) 是通过总合成中间体 57 的二价阴离子烷基化合成的，随后进行臭氧分解/酸化，或通过从 (+)-9-去甲基青蒿素衍生的烯醇化物的烷基化， 2.通过亲核环氧化物开环合成无活性无环类似物22和23，通过替代路线制备环收缩类似物24。10-Deoxo-9-烷基衍生物68和70是从制备9-烷基衍生物的中间体集中合成的。在抗药性恶性疟原虫的 W-2 和 D-6 克隆中进行体外生物测定。9-烷基内酯衍生物的比较分子场分析 (CoMFA) 提供了一个具有交叉验证 r2 = 0.793 的模型。包含无活性的 1-脱氧青蒿素类似物 26-42 提供了一个值为 0.857 的模型。使用 CoMFA 模型以良好的准确性预测了许多其他不同结构的类似物 (43-56) 的活性。