Nisvastatin | 147526-32-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: Nisvastatin
• 英文别名: calcium;(E,3R,5S)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate
• CAS: 147526-32-7；147511-69-1
• 化学式: C50H46CaF2N2O8
• 分子量: 881.0
• InChiKey: RHGYHLPFVJEAOC-FFNUKLMVSA-L

物化性质

• 熔点：
  182 - 185°C
• 沸点：
  692.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.352±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 蒸汽压力：
  2.32X10-17 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 4.3 (carboxy) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.99
• 重原子数：
  63
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  187
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

哺乳期使用总结：目前没有关于哺乳期间使用匹伐他汀的已发表信息。它有99%与血浆蛋白结合，因此乳汁中的量可能很低。由于担心干扰婴儿的脂质代谢，共识认为哺乳期间不应使用匹伐他汀。然而，也有人认为，对于家族性高胆固醇血症的纯合子儿童，从1岁开始就用他汀类药物进行治疗，他汀类药物的口服生物利用度低，对哺乳婴儿的风险很低，尤其是瑞舒伐他汀和普伐他汀。在更多数据出现之前，可以选择其他药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。 对哺乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No published information exists on the use of pitavastatin during breastfeeding. It is 99% bound to plasma proteins, so amounts in milk are likely low. Because of a concern with disruption of infant lipid metabolism, the consensus is that pitavastatin should not be used during breastfeeding. However, others have argued that children homozygous for familial hypercholesterolemia are treated with statins beginning at 1 year of age, that statins have low oral bioavailability, and risks to the breastfed infant are low, especially with rosuvastatin and pravastatin. Until more data become available, an alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  2933499090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

抗高血脂症药物——匹伐他汀 简介

匹伐他汀（pitavastatin，NK—104）是由日本Nissan Chemical公司研发的一种抗高血脂症药物。它不仅是一种新型、高效、安全且成本效益比高的剂效依赖性他汀类降脂新药，也是一种强效的3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA还原酶）抑制剂。匹伐他汀具有强大的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）的作用，并且存在显著的基因多态性、生物利用度高、半衰期长，仅少量经过CYP2C9代谢。

上市与适应症

1999年11月，匹伐他汀在日本注册上市。随后，分别于2003年在日本、2009年中国和2010年在美国获得批准上市，用于治疗原发性高脂血症、家族性高胆固醇血症及混合型血脂紊乱。

药理作用 抑制HMG-CoA还原酶

匹伐他汀对HMG-CoA酶的抑制作用极强，IC50值为6.8 nmol/L。它的作用强度是辛伐他汀的24倍，氟伐他汀的68倍。

阻碍胆固醇合成

匹伐他汀高效抑制人肝细胞HepG2生成胆固醇的过程，IC50值为5.8 nmol/L。在胆固醇生成过程中各酶的抑制作用非常弱，匹伐他汀的作用强度是辛伐他汀的29倍、阿伐他汀的57倍。

增大LDL受体密度

在1μmol/L的超低浓度下，匹伐他汀能诱导LDL受体mRNA的合成，并增加其数量。从而增强LDL受体密度，促进LDL清除，降低血浆LDL-胆固醇和总甘油三酯水平。

药代动力学

口服匹伐他汀后主要在十二指肠和大肠吸收，血浆蛋白结合率超过96%。药物选择性分布在肝脏，在其他组织中的浓度较低或相同。在肝脏、肾脏、肺、心脏及肌肉中代谢，经粪便排出体外。

临床应用

• 降脂作用：降低血液低密度脂蛋白和甘油三酯水平。
• 抗动脉粥样硬化作用。
• 促进血管新生作用。
• 抗炎症作用。
• 激活体内高分子脂联素。
• 抗氧化应激。

不良反应

• 常见不良反应包括腹痛、便秘等胃肠道不适，偶见血清GOP、GPT及cK上升。这些症状常见于HMG-CoA还原酶抑制剂。
• 最严重的不良反应为横纹肌溶解和肌病，发生率为1/1000左右。
• 其他不良反应包括肌酸激酶（CK）升高、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰胺转肽酶（γ-GTP）、乳酸脱氢酶(LDH)升高，肌痛、胃肠道症状、头痛、头晕、药疹、抑郁及倦怠感等。

发展前景

匹伐他汀因其用量小而疗效显著被誉为“超级他汀”，被列为全球18种销售潜力最大的新药之一。预计到2008年销售额将超过30亿美元，被称为第三代他汀中的“重磅炸弹”。发展前景广阔。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Nisvastatin 、 乙腈 在 乙腈 、 水 、 匹伐他汀酸 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 匹伐他汀酸
  参考文献：
  名称：

  Process for Preparing Pitavastatin, Intermediates and Pharmaceuctically Acceptable Salts Thereof

  摘要：

  提供制备普伐他汀、中间体和药学上可接受的盐的工艺。还公开了普伐他汀、中间体和药学上可接受的盐的结晶形式。

  公开号：

  US20120016129A1
• 作为产物：
  描述：

  、 Acetic acid, calcium salt, hydrate 在 氮气 、 水 作用下， 以 水 、 乙醇 为溶剂， 反应 3.33h， 以to give 4.5 g of crude pitavastatin calcium salt material的产率得到Nisvastatin
  参考文献：
  名称：

  Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium

  摘要：

  本发明涉及一种新型的无水非晶态形式的双[(E)[4-(4-氟苯基)异丙基[甲基（甲磺酰基）氨基]嘧啶基](3R,5S)-3,5-二羟基庚烯酸]钙盐（罗伐司汀钙盐）、(±)7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)3,5-二羟基庚烯酸单钠盐（氟伐他汀钠盐）和双[(E)-3,5-二羟基-7-[4′-(4″-氟苯基)-2′-环丙基-喹啉-3′-庚-6-烯酸]钙盐（匹伐他汀钙盐）的制备方法，含有它们的药物组合物以及使用它们的治疗方法。所得到的罗伐司汀钙盐、匹伐他汀钙盐和氟伐他汀钠盐是已知的有价值的药物，可用于治疗高脂血症和高胆固醇血症。

  公开号：

  US07241800B2

文献信息

• METHOD FOR PRODUCING PITAVASTATIN CALCIUM
  申请人：API CORPORATION

  公开号：US20180222865A1

  公开（公告）日：2018-08-09

  Production of pitavastatin calcium safely on an industrial scale with a high yield and high selectivity at low cost. A method of producing pitavastatin calcium including step (i) for acetalizing a compound represented by the formula (1) to give a compound represented by the formula (3), step (ii) for reacting a compound represented by the formula (3) with an acid to give a compound represented by the formula (4), and step (iii) for hydrolyzing a compound represented by the formula (4) and reacting same with a calcium compound.

  在低成本下，以高产率和高选择性安全地在工业规模上生产匹伐他汀钙。生产匹伐他汀钙的方法包括步骤（i）用醛缩反应将式（1）表示的化合物乙酰化成式（3）表示的化合物，步骤（ii）将式（3）表示的化合物与酸反应，生成式（4）表示的化合物，以及步骤（iii）将式（4）表示的化合物水解并与钙化合物反应。
• Process for the manufacture of organic compounds
  申请人：——

  公开号：US20030233001A1

  公开（公告）日：2003-12-18

  The invention relates to a process for the manufacture of a compound of formula 1 or a salt, especially a pharmaceutically acceptable salt with a base, thereof or a lactone thereof wherein the element represents —CH 2 —CH 2 — or —CH═CH— and R represents a cyclic radical.

  本发明涉及一种制备公式1或其盐，特别是其与碱形成的药用盐或其内酯的方法，其中元素表示—CH2—CH2—或—CH═CH—，R表示一个环状基团。
• PROCESS FOR PREPARING STATINS
  申请人：TADDEI Maurizio

  公开号：US20110269962A1

  公开（公告）日：2011-11-03

  Process for the preparation of β-ketoester synthetic intermediates useful in the preparation of statins, in particular Pitavastatin.

  用于制备β-酮酯合成中间体的方法，该中间体在制备他汀类药物中特别是匹伐他汀中有用。
• [EN] PITAVASTATIN CALCIUM AND PROCESS FOR ITS PREPARATION<br/>[FR] CALCIUM DE PITAVASTATINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
  申请人：CADILA HEALTHCARE LTD

  公开号：WO2012025939A1

  公开（公告）日：2012-03-01

  The invention provides the process for the preparation of pitavastatin and its pharmaceutically acceptable salts thereof. In particular, the invention provides a process for the preparation of stable pitavastatin calcium in crystalline form having water content less than 5% wt/wt. The present invention also provides stable crystalline form of pitavastatin calcium substantially free from crystal Form-A and use thereof for pharmaceutical compositions.

  该发明提供了匹伐他汀及其药用可接受盐的制备过程。具体而言，该发明提供了一种制备稳定的结晶形态匹伐他汀钙的过程，其水含量小于5%wt/wt。本发明还提供了稳定的匹伐他汀钙结晶形态，基本上不含A型晶体，并将其用于制药组合物。
• METHOD FOR PREPARATION OF PITAVASTATIN AND ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS THEREOF
  申请人：DWIVEDI Shriprakash Dhar

  公开号：US20120022102A1

  公开（公告）日：2012-01-26

  The present invention discloses a compound, which is alkali or alkaline earth metal salts of pitavastatin, wherein the alkali or earth metal comprise one or more of magnesium, zinc, potassium, strontium and barium.

  本发明揭示了一种化合物，它是比他汀的碱金属或碱土金属盐，其中碱金属或碱土金属包括镁、锌、钾、锶和钡中的一种或多种。