2-((4-(1-[11C]methyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)methyl)quinoline | 1292799-56-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 代谢(Metabolism)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 2-((4-(1-[11C]methyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)methyl)quinoline
• 英文别名: 2-[[4-(1-(111C)methyl-4-pyridin-4-ylpyrazol-3-yl)phenoxy]methyl]quinoline
• CAS: 1292799-56-4
• 化学式: C₂₅H₂₀N₄O
• 分子量: 391.449
• InChiKey: AZEXWHKOMMASPA-BJUDXGSMSA-N

物化性质

• 溶解度：
  不溶于水； DMSO 中≥19.35 mg/mL；乙醇中≥99.8 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.08
• 拓扑面积：
  52.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性

Mardepodect (PF-2545920) 是一种有效的、选择性的 PDE10A 抑制剂，IC50 为 0.37 nM，比作用于其他 PDE 的选择性高出 1000 倍以上。

Target	Value
PDE10A	0.37 nM

体外研究

PF-2545920 对 PDE10A 表现出优异的效能和选择性，IC50 为 1.26 nM。

在雄性 CF-1 小鼠体内实验中，以 0.3、3 和 5 mg/kg 剂量腹腔内给药 PF-2545920，导致 GluR1 磷酸化水平显著增加，分别增加 3、5.4 和 4.1 倍。

在细胞表面，1 μM 浓度的 MP-10 处理大鼠纹状体切片 30 分钟，GluR1S845 的磷酸化水平显著增加了 2 倍，而不改变细胞表面总的 GluR1。以 0.3、3 和 5 mg/kg 的剂量腹腔内给药 MP-10 后，在雄性 CF-1 小鼠体内 CREB S133 磷酸化统计学显著增加，分别增加了 3、4 和 2.6 倍。在 CF-1 小鼠的纹状体中，MP-10 以 3 mg/kg 的剂量腹腔内给药增加了脑啡肽和 P 物质 mRNA 水平，并且 MP-10 在 0.3-1 mg/kg 的剂量下腹腔内给药减少了规避反应，在小鼠 CAR 模型中表现出显著的治疗效果。0.03 mg/kg 剂量 MP-10 处理的小鼠花费更多的时间在无意义的事情上，并且 MP-10 以剂量依赖性方式降低了自发活动。

体内研究

在雄性 CD-1 小鼠体内，PDE10A 以 1 mg/kg 的剂量皮下给药使纹状体的 cGMP 提高了 3 倍；而 PDE10A 以 3.2 mg/kg 的剂量皮下给药对纹状体 cGMP 的最大提高约为 5 倍。在 Sprague-Dawley 大鼠体内，PDE10A 以 0.1 mg/kg 的剂量静脉注射表现出清除率为 36 ml/min/Kg；在 Dog Beagle 体内，PDE10A 以 0.3 mg/kg 的剂量静脉注射体内表现出的清除率是 7.2 ml/min/Kg，并且具有适当的体积分布容积。在猕猴体内，PDE10A 以 0.03 mg/kg 的剂量静脉注射时表现出体内清除率为 13.9 ml/min/Kg，同样伴随适当的体积分布容积。

在 Sprague-Dawley 大鼠条件性回避反应试验 (CAR) 中，PDE10A 在显著低于总血浆暴露的浓度（115 nM）下具有活性，ED50 为 1 mg/kg。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-{4-[4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl]phenoxymethyl}quinoline 、 [11C]methyl iodide 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.08h， 生成 、 2-((4-(1-[11C]methyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)methyl)quinoline
  参考文献：
  名称：

  Radiosynthesis and in vivo evaluation of [11C]MP-10 as a PET probe for imaging PDE10A in rodent and non-human primate brain

  摘要：

  2-((4-(1-[C-11]Methyl-4-(pyridin-4-yl)-1H-pyrazol-3-yl)phenoxy)methyl)-quinoline (MP-10), a specific PDE10A inhibitor (IC50 = 0.18 nM with 100-fold selectivity over other PDEs), was radiosynthesized by alkylation of the desmethyl precursor with [C-11]CH3I, similar to 45% yield, > 92% radiochemical purity, > 370 GBq/mu mol specific activity at end of bombardment (EOB). Evaluation in Sprague-Dawley rats revealed that [C-11]MP-10 had highest brain accumulation in the PDE10A enriched-striatum, the 30 min striatum: cerebellum ratio reached 6.55. MicroPET studies of [C-11]MP-10 in monkeys displayed selective uptake in striatum. However, a radiolabeled metabolite capable of penetrating the blood-brain-barrier may limit the clinical utility of [C-11] MP-10 as a PDE10A PET tracer. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2011.01.032