argatroban | 121785-71-5

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: argatroban
• 英文别名: 21(S)-Argatroban；(2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminomethylideneazaniumyl)-2-[[(3S)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl]sulfonylamino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylate
• CAS: 121785-71-5
• 化学式: C₂₃H₃₆N₆O₅S
• 分子量: 508.642
• InChiKey: KXNPVXPOPUZYGB-MXSMSXNCSA-N

物化性质

• 沸点：
  777.2±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.47±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.61
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  2935009090

制备方法与用途

抗凝血药——阿加曲班

阿加曲班是一种人工合成的抗凝血药，也是一种可逆的竞争性凝血酶抑制剂。它对凝血酶具有很强的选择性抑制作用，能够有效抑制由凝血酶引起的血小板聚集，但对纤维蛋白酶的抑制作用较弱。在体外实验中，阿加曲班能够快速地抑制各种血栓模型生成的血栓。

研究表明，在预防冠状动脉血栓方面，阿加曲班的疗效明显优于肝素，并且可以竞争性抑制凝血酶诱导的血小板激活和聚集。与肝素不同的是，阿加曲班不会引起血小板减少症，而且在使用阿司匹林后也不会进一步延长出血时间。初步研究还证实，阿加曲班与阿司匹林合用预防冠状动脉血栓是一种有效的联合治疗方案。

阿加曲班对不稳定心绞痛也显示出良好的疗效，并且其抗凝作用无需依赖于抗凝血酶Ⅲ的存在。该药物能够较快分布于组织中，主要存在于肝、肾和消化道，PBP（清除率）为35%～60%。代谢产物主要是带芳香环和羟基的化合物，给药后24小时内从尿液和粪便中排出约50%，48小时后大部分排泄完毕。

临床应用

阿加曲班最初由日本三菱化学研究所研制合成，并首先应用于治疗周围动脉闭塞性疾病。随后，它开始被用于治疗急性脑血栓形成、心肌梗死溶栓的辅助治疗以及抗凝血酶Ⅲ（ATIII）缺乏患者的血液透析时的抗凝处理。

作为全球首个选择性抗凝血酶剂，阿加曲班于1990年2月在日本上市。至今的临床运用已验证其对脑血栓急性期、慢性动脉闭塞症及抗凝血酶Ⅲ（ATIII）缺乏病人的血液透析疗效显著。

此外，阿加曲班还可用于预防和治疗肝素诱导的血栓栓塞疾病。2000年，美国食品与药品管理局（FDA）批准了由史克必成（SmithKline Beecham）和得克萨斯生物技术公司（Texas Biotechnology）联合开发的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班（Novastan）应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病——血小板减少症（HIT），以及用于对需要进行经皮冠脉介入术（PCI）病人的治疗。

2003年，多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著且安全性高。同年12月，三菱制药公司正式在中国上市阿加曲班用于慢性动脉闭塞症的治疗。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  Nω,Nω'-bis((benzyloxy)carbonyl)-N2-((3-methylquinolin-8-yl)sulfon-yl)-L-arginine 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 溶剂黄146 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 2,2,2-三氟乙醇 、 水 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 17.0h， 生成 argatroban 、 (21R)-argatroban
  参考文献：
  名称：

  哌啶酰胺的高效非对映选择性三组分合成

  摘要：

  报道了一种用于合成哌啶酰胺的高效 Ugi 型三组分反应 (U-3CR)。电子不同的异氰化物、羧酸和 4-取代的 Δ1-哌啶之间的 U-3CR 以高度非对映选择性的方式进行。Δ1-哌啶是通过相应的 4-取代哌啶的 NCS 介导氧化获得的，而 4-取代哌啶又是通过有效的两步程序产生的，包括 4-甲基吡啶的烷基化和随后的吡啶环催化氢化。我们证明了这种 U-3CR 与可转化异氰化物 2-bromo-6-isocyanopyridine 在合成抗凝剂阿加曲班中的效用。

  DOI：

  10.1002/ejoc.201900399

文献信息

• HYDROPHILIC POLYMER COMPOUND HAVING ANTICOAGULATION EFFECT
  申请人：Sakaguchi Hirokazu

  公开号：US20120271010A1

  公开（公告）日：2012-10-25

  A hydrophilic polymer compound includes a polymer compound which inhibits platelet adhesion, and a compound that inhibits blood coagulation reaction, bound to the polymer compound.

  一种亲水性高分子化合物包括抑制血小板粘附的高分子化合物和与高分子化合物结合的抑制血液凝固反应的化合物。
• INSTRUMENT FOR CAPTURING FREE THROMBI
  申请人：Inoue Kanji

  公开号：US20140142613A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  An instrument captures free thrombi by inhibiting blood coagulation reaction at the stage of primary hemostasis, in which platelets are involved, and at the stage of coagulation thrombus formation, in which blood coagulation factors are involved, thereby securely capturing free thrombi and extending the available time of the instrument.

  这个仪器通过抑制血液凝固反应阶段的原始止血和凝血血栓形成阶段中涉及到的血小板和血液凝血因子，从而安全地捕获自由血栓，并延长仪器的可用时间。
• HYDROPHOBIC POLYMER COMPOUND HAVING ANTICOAGULANT EFFECT
  申请人：TORY INDUSTRIES, INC.

  公开号：US20140121181A1

  公开（公告）日：2014-05-01

  A hydrophobic polymer compound is capable of inhibiting the blood coagulation reactions in both the primary hemostasis stage involving platelets and the coagulation thrombus formation stage involving blood coagulation factors, which hydrophobic polymer compound can be firmly immobilized on the surface of a medical device or medical material in a state where the compound retains its anticoagulant activity. A hydrophobic polymer compound in which a polymer compound inhibiting platelet adhesion is bound with a compound inhibiting blood coagulation reaction.

  一种疏水性高分子化合物能够抑制血液凝固反应，在涉及血小板的初级止血阶段和涉及血液凝血因子的凝血血栓形成阶段，这种疏水性高分子化合物可以牢固地固定在医疗器械或医疗材料的表面上，保持其抗凝作用。一种疏水性高分子化合物，其中抑制血小板粘附的聚合物化合物与抑制血液凝固反应的化合物结合。
• Aqueous compositions comprising argatroban and cyclodextrin or caffeine
  申请人：Senju Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP0621036A1

  公开（公告）日：1994-10-26

  An aqueous agent comprising at least one arginine amide selected from the group consisting of (2R,4R)-4-methyl-1-[N²-((RS)-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonyl)-L-arginyl]-2-piperidinecarboxylic acid, monohydrate thereof and pharmacologically acceptable salts thereof, and at least one compound selected from the group consisting of cyclodextrin and caffeine; a method for improving the solubility of arginine amide in water, comprising adding at least one compound selected from the group consisting of cyclodextrin and caffeine; and a method for stabilizing arginine amide in water, comprising adding caffeine. According to the present invention, the solubility of arginine amide in water can be enhanced to, for example, a concentration permitting inhibition of fibrin formation at the time of entoptic operation. In addition, the stability of arginine amide in water can be enhanced with less irritation of the eye.

  一种水剂，包含至少一种选自由(2R,4R)-4-甲基-1-[N²-((RS)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-2-哌啶羧酸、其一水合物和药理学上可接受的盐组成的组，以及至少一种选自由环糊精和咖啡因组成的组的化合物；一种提高精氨酸酰胺在水中溶解度的方法，包括添加至少一种选自环糊精和咖啡因组成的组的化合物；以及一种稳定精氨酸酰胺在水中溶解度的方法，包括添加咖啡因。根据本发明，精氨酸酰胺在水中的溶解度可提高到例如在内窥镜操作时可抑制纤维蛋白形成的浓度。此外，还可提高精氨酸酰胺在水中的稳定性，减少对眼睛的刺激。
• A polymorph of argatroban monohydrate and a process for its synthesis
  申请人：Lundbeck Pharmaceuticals Italy S.P.A.

  公开号：EP2687522A1

  公开（公告）日：2014-01-22

  a polymorphic form of argatroban monohydrate is described. A method is described for preparing argatroban monohydrate obtained from (2R,4R)-1-[NG-nitro-N2-(3-methyl-8-quinolinesulphonyl)-L-arginyl]-4-methyl-2-piperidine carboxylic acid by suitably treating crude argatroban. The method either comprises preparation of argatroban monohydrate in a continuous step or an intermediate step of isolating a purified argatroban.

  描述了一种多晶型阿加曲班一水合物。本发明描述了一种通过适当处理粗阿加曲班制备由 (2R,4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶羧酸得到的一水阿加曲班的方法。该方法包括连续制备阿加曲班一水合物或分离纯化阿加曲班的中间步骤。