BIIB-024; 6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-[5-[[[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]羰基]-2-噻唑基]乙基]-4-嘧啶甲酰胺 | 1096708-71-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: BIIB-024; 6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-[5-[[[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]羰基]-2-噻唑基]乙基]-4-嘧啶甲酰胺
• 中文别名: 6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-[5-[[[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶]氨基]羰基]-2-噻唑]乙基]-4-嘧啶羧酰胺；BIIB-024;6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-[5-[[[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]羰基]-2-噻唑基]乙基]-4-嘧啶甲酰胺；6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-[5-[[[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]羰基]-2-噻唑基]乙基]-4-嘧啶甲酰胺
• 英文名称: (R)-2-(1-(6-amino-5-chloropyrimidine-4-carboxamido)ethyl)-N-(5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)thiazole-5-carboxamide
• 英文别名: MLN2480；6-amino-5-chloro-N-((1R)-1-(5-((5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamoyl)-1,3-thiazol-2-yl)ethyl)pyrimidine-4-carboxamide；6-amino-5-chloro-N-[(1R)-1-[5-[[[5-chloro-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]amino]carbonyl]-2-thiazolyl]ethyl]-4-pyrimidinecarboxamide；tovorafenib；TAK-580；2-[(1R)-1-[(6-amino-5-chloropyrimidine-4-carbonyl)amino]ethyl]-N-[5-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-thiazole-5-carboxamide
• CAS: 1096708-71-2
• 化学式: C₁₇H₁₂Cl₂F₃N₇O₂S
• 分子量: 506.295
• InChiKey: VWMJHAFYPMOMGF-ZCFIWIBFSA-N

物化性质

• 熔点：
  197-199oC
• 沸点：
  585.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.640
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  164
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  11

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

MLN2480（BIIB-024, TAK580, AMG-2112819, BSK1369, DAY-101）是一种口服的Raf激酶抑制剂。

靶点

Target	Value
Raf

体外研究

MLN2480在携带有BRAF和一些RAS突变的临床癌症模型中抑制MAPK信号通路。在低浓度下，它会激活磷酸化MEK；而在高浓度下则会抑制这一活性。MLN2480对不同的模型和基因背景显示出不同的抑制效果。

此外，在体外实验中，当MLN2480与TAK-733（一种MEK变构抑制剂）结合使用时，它们在细胞增殖检测中的组合表现出增效作用。Western blot分析进一步证实了MLN2480能够有效且一致地抑制MAPK信号通路，即使是在TAK-733处理后引起的负反馈MEK激活的背景下。然而，MLN2480对PARK的抑制作用相对较弱。

体内研究

MLN2480在黑素瘤、结肠癌、肺癌和胰腺癌的移植瘤模型中表现出抗肿瘤活性。其中，在37.5 mg/kg剂量下，MLN-2480表现出良好的耐受性；而在SK-MEL-30移植瘤模型中，MLN2480（12.5 mg）与TAK-733 (1 mg/kg)的联合治疗效果显著优于单药使用。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-乙酰基-n-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-羧酰胺 在 三乙基硅烷 、 aluminum (III) chloride 、 bis(1,5-cyclooctadiene)iridium(I) tetrakis[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]borate 、 1-羟基苯并三唑 、 溶剂黄146 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-dimethyldinaphtho[2,1-d:1',2'-f][1,3,2]dioxaphosphepin-4-amine 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 56.67h， 生成 BIIB-024; 6-氨基-5-氯-N-[(1R)-1-[5-[[[5-氯-4-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]羰基]-2-噻唑基]乙基]-4-嘧啶甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE COMPOUND

  摘要：

  本发明的目的是提供一种能够在工业规模上生产光学活性嘧啶酰胺衍生物的方法。化合物（I）或其盐经过不对称还原反应，得到的化合物（II）或其盐经过去保护反应，得到的化合物（III）或其盐与化合物（VI）或其盐反应，得到化合物（V）或其盐，其中每个符号如规范中定义的那样。

  公开号：

  US20200317659A1

文献信息

• COMPOUNDS USEFUL AS RAF KINASE INHIBITORS
  申请人：Chen Weirong

  公开号：US20090036419A1

  公开（公告）日：2009-02-05

  The present invention provides compounds useful as inhibitors of Raf protein kinase. The present invention also provides compositions thereof, and methods of treating Raf-mediated diseases.

  本发明提供了作为Raf蛋白激酶抑制剂有用的化合物。本发明还提供了这些化合物的组合物，以及治疗Raf介导疾病的方法。
• Compounds useful as Raf kinase inhibitors
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US08802657B2

  公开（公告）日：2014-08-12

  The present invention provides compounds useful as inhibitors of Raf protein kinase. The present invention also provides compositions thereof, and methods of treating Raf-mediated diseases.

  本发明提供了用作Raf蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了这些化合物的组合物，以及治疗Raf介导疾病的方法。
• Pharmaceutical formulations of a pan-RAF kinase inhibitor and processes for their preparation
  申请人：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US10426782B2

  公开（公告）日：2019-10-01

  The invention relates to a pharmaceutical composition comprising Compound 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of cancer and a process for its preparation. The invention also relates to administering the pharmaceutical composition to a patient according to an intermittent dosing regimen.

  本发明涉及一种包含化合物 1 或其药学上可接受的盐的用于治疗癌症的药物组合物及其制备方法。本发明还涉及按照间歇给药方案将药物组合物给患者用药。
• RAF-degrading conjugate compounds
  申请人：ZAMBONI CHEM SOLUTIONS INC.

  公开号：US10787443B2

  公开（公告）日：2020-09-29

  The present disclosure provides, inter alia, RAF-Degrading Conjugate Compounds that are useful in the treatment of cancer and other RAF related diseases. Also provided are, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and kits comprising a RAF-Degrading Conjugate Compound.

  本公开特别提供了可用于治疗癌症和其他 RAF 相关疾病的 RAF 降解共轭化合物。还提供了包含 RAF 降解共轭化合物的药物组合物、治疗方法和试剂盒。
• Use of trans-[tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] for the treatment of cancer
  申请人：Bold Therapeutics, Inc.

  公开号：US10821095B2

  公开（公告）日：2020-11-03

  IT-139, sodium trans-[tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)], is an intravenously administered small molecule compound. In preclinical anti-tumor and mechanism of action studies, IT-139 showed activity against a broad range of tumor types, including those which are resistant to standard anti-cancer agents (e.g., platinums, vinca alkaloids, taxanes, anthracyclines). This activity is believed to arise from IT-139's novel mechanism of action that targets the GRP78 pathway. It was found that up-regulation of GRP78 is a key cancer cell survival pathway. Downregulation of GRP78 using IT-139 removes this resistance pathway allowing for chemotherapy and immuno-oncology agents to be more effective in treating cancer.

  IT-139，反式-[四氯双(1H-吲唑)钌酸钠(III)]，是一种静脉注射小分子化合物。在临床前抗肿瘤和作用机制研究中，IT-139 对多种类型的肿瘤具有活性，包括对标准抗癌药物（如铂类、长春花生物碱、紫杉类、蒽环类）具有抗药性的肿瘤。据信，这种活性源于 IT-139 针对 GRP78 通路的新作用机制。研究发现，GRP78 的上调是癌细胞生存的关键途径。使用 IT-139 下调 GRP78 可以消除这一抗药性途径，从而使化疗和免疫肿瘤学药物更有效地治疗癌症。