BIIE 246 | 246146-55-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 中文名称: BIIE 246
• 中文别名: BIIE 246
• 英文名称: (S)-N²-[[1-[2-[4-[(R,S)-5,11-dihydro6(6h)-oxodibenz[b,e]azepin-11-yl]-1-piperazinyl]-2-oxo-ethyl]-cyclopentyl]acetyl]-N-[2-[1,2-dihydro-3,5(4H)-dioxo-1,2-diphenyl-3H-1,2,4-triazol-4-yl]ethyl]-argininamid
• 英文别名: BIIE 0246；Cyclopentaneacetamide, N-((1S)-4-((aminoiminomethyl)amino)-1-(((2-(3,5-dioxo-1,2-diphenyl-1,2,4-triazolidin-4-yl)ethyl)amino)carbonyl)butyl)-1-(2-(4-(6,11-dihydro-6-oxo-5H-dibenz(b,E)azepin-11-yl)-1-piperazinyl)-2-oxoethyl)-；(2S)-5-(diaminomethylideneamino)-N-[2-(3,5-dioxo-1,2-diphenyl-1,2,4-triazolidin-4-yl)ethyl]-2-[[2-[1-[2-oxo-2-[4-(6-oxo-5,11-dihydrobenzo[c][1]benzazepin-11-yl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclopentyl]acetyl]amino]pentanamide
• CAS: 246146-55-4
• 化学式: C₄₉H₅₇N₁₁O₆
• 分子量: 896.062
• InChiKey: RSJAXPUYVJKAAA-JPGJPTAESA-N

物化性质

• 密度：
  1.38±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  <67.2mg/ml，溶于 DMSO； <23.55mg/ml，在乙醇中

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  66
• 可旋转键数：
  16
• 环数：
  8.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.37
• 拓扑面积：
  219
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

制备方法与用途

生物活性

BIIE-0246 是一种有效的、非肽神经肽 Y (NPY) Y₂ 受体的高度选择性拮抗剂，其 IC₅₀ 值为 15 nM。

靶点

| NPYY₂受体 | 15±3 nM (IC₅₀) |

体外研究

在转染了大鼠 Y₂ 受体 cDNA 的 HEK 293 细胞中进行的受体结合实验表明，BIIE-0246 高亲和力（IC₅₀ =15±3 nM）竞争性地与特定 [¹²⁵I]PYY₃-36 结合位点结合。相反，在转染大鼠 Y₁、Y₄ 或 Y₅ 受体 cDNA 的 HEK 293 细胞中，BIIE-0246 在浓度高达 10 μM 时未能与 [¹²⁵I]GR231118、[¹²⁵I]hPP 和 [¹²⁵I][Leu₃₁, Pro₃４]PYY 结合位点竞争结合。

体内研究

在普通饲料饮食下，遗传性肥胖的 NPY 小鼠体重增加和脂肪堆积增多。治疗 4.5 周后以及 2 周时，BIIE-0246 都促进了两种小鼠品系的体重增长。但 BIIE-0246 对脂肪质量没有显著影响。

在高脂饮食 (DIO) 中，BIIE-0246 对体重和组成的影响因基因型不同而异（体 重 P<0.05、脂肪质量 P<0.001 和瘦肉质量 P<0.05）。在 DIO-WT 组中，在 2 周后分析显示，体重和脂肪质量增加，并有减少瘦肉质量的趋势。而在 DIO-NPY 小鼠中，BIIE-0246 抑制了脂肪质量的增加 (P=0.05)。

有趣的是，与普通饲料相比，DIO-WT 小鼠在 2 周内接受 BIIE-0246 治疗后胆固醇水平升高，但在 4.5 周组中没有观察到此现象。在 DIO-NPY 小鼠中，在任何治疗组中都未发现胆固醇与体重脂肪的相关性，但在 BIIE-0246 治疗的 DIO-NPY 组中，胆固醇水平与脂肪质量呈正相关（DIO-NPY 车辆 P<0.01；DIO-NPY BIIE-0246 P<0.001），而在其他组别中未观察到此现象。此外，在 BIIE-0246 治疗的 DIO-NPY 组中，胆固醇与脂肪质量回归曲线斜率显著低于对照组。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  1,2-二苯肼 在 potassium tert-butylate 、 1-羟基苯并三唑 、 一水合肼 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 63.17h， 生成 BIIE 246
  参考文献：
  名称：

  胍基-酰基胍生物立体异构方法在精氨酸酰胺型NPY Y2受体拮抗剂中的应用

  摘要：

  诸如胍基等强碱性基团是至关重要的结构元素，但它们会损害许多生物活性化合物的药物样，包括G蛋白偶联受体（GPCR）的配体。作为致力于寻找胍类生物等位基因的项目的一部分，合成了与BIIE0246相关的精氨酸酰胺型神经肽Y（NPY）Y 2受体（Y 2 R）拮抗剂。从鸟氨酸衍生物开始，N ģ -acylated argininamides通过胍基化量身定做的单-Boc保护的得到Ñ -acyl-小号-methylisothioureas。研究了这些化合物的Y 2 R拮抗作用（钙测定），Y 2R亲和力和NPY受体亚型选择性（流式细胞术结合测定）。大多数N G取代的（S）-精氨酰胺显示出与母体化合物相似的Y 2 R拮抗活性和结合亲和力，而带有末端胺的N G酰化或氨基甲酰化类似物则更为出色（Y 2 R：K i和K B值在低纳摩尔范围内）。这表明化合物的碱性虽然比胍的碱度低4-5个数量级，但足以与Y 2的酸性氨基酸形成关键相互作用R

  DOI：

  10.1002/cmdc.201100241