BIIB 021; 6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-2-胺 | 848695-25-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 中文名称: BIIB 021; 6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-2-胺
• 中文别名: 6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-2-胺；BIIB021;6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-2-胺；HSP90抑制剂(BIIB021)；BIIB021抑制剂；6-氯-9-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)-9H-嘌呤-2-胺；BIIB021/CNF2024
• 英文名称: BIIB021
• 英文别名: 6-chloro-9-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]-9H-purin-2-amine；6-chloro-9-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]-9H-purin-2-amine；CNF-2024；6-chloro-9-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)-9H-purin-2-amine；6-chloro-9-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]purin-2-amine
• CAS: 848695-25-0
• 化学式: C₁₄H₁₅ClN₆O
• 分子量: 318.766
• InChiKey: QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  192-193℃
• 沸点：
  588.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  91.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P301+P312,P302+P352,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

BIIB021 (CNF2024) 是一种口服有效的、全部人工合成的小分子 HSP90 抑制剂。其 Ki 和 EC50 值分别为 1.7 nM 和 38 nM，处于二期临床阶段。

靶点

目标	值
HSP90 (细胞自由测定)	1.7 nM (Ki)

体外研究

BIIB021 能够结合到Hsp90的ATP结合袋中，干扰其伴侣功能，导致客户蛋白降解和肿瘤生长受抑制。该药物可抑制多种肿瘤细胞（如 BT474、MCF-7、N87、HT29、H1650、H1299、H69 和 H82）的增殖，IC50 值为 0.06-0.31 μM。BIIB021 还能诱导 Hsp90 客户蛋白（包括 HER-2、AKT 和 Raf-1 的降解），同时正向调节 Hsp70 和 Hsp27。此外，它还抑制霍奇金淋巴癌细胞（KM-H2、L428、L540、L540cy、L591、L1236 和 DEV）的生长，IC50 为 0.24-0.8 μM。BIIB021 在健康个体的淋巴细胞中活性较低，并抑制 NF-κB 活性。在霍奇金淋巴癌细胞中，BIIB021 还诱导了激活 NK 细胞受体 NKG2D 配体的表达，增强了对 NK 细胞调节死亡的敏感性。

体外研究表明，BIIB021 增强了头颈部鳞状细胞癌 (HNSCCA) 细胞系（UM11B 和 JHU12）的放射敏感性，并伴随关键放射反应蛋白的表达下降，增强了凋亡和 G2 期捕获。与 17-AAG 相比，在肾上腺皮质癌 H295R 细胞中，BIIB021 更具效力。此外，BIIB021 的细胞毒性不受 NQO1 或 Bcl-2 过量表达的影响，分子损伤与 17-AAG 降低细胞杀伤力有关。它在抗 17-AAG 细胞系（如 NIH-H69、MES SA Dx5、NCI-ADR-RES 和 Nalm6 等）中也表现出有效性。

体内研究

BIIB021 口服处理多种移植瘤模型（包括 N87、BT474、CWR22、U87、SKOV3 和 Panc-1），导致肿瘤生长受抑制。在 L540cy 肿瘤中，按 120 mg/kg 剂量处理时有效抑制了肿瘤的生长。BIIB021 在 JHU12 移植瘤中也显著增强了抗肿瘤生长的效果。

上下游信息

• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	6-chloro-9-(4-ethoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethyl)-9H-purin-2-ylamine	——	C15H17ClN6O	332.793
  ——	6-chloro-9-(4-isopropoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethyl)-9H-purin-2-ylamine	——	C16H19ClN6O	346.819
  ——	N-{6-chloro-9-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]- 9H-purin-2-yl}acetamide	——	C16H17ClN6O2	360.803
  ——	6-chloro-9-(4-methoxy-3,5-dimethyl-1-oxy-pyridin-2-ylmethyl)-9H-purin-2-ylamine	848696-09-3	C14H15ClN6O2	334.765
  ——	6-chloro-9-(6-chloro-4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethyl)-9H-purin-2-ylamine	——	C14H14Cl2N6O	353.211
  ——	2-((2-amino-6-chloro-9H-purin-9-yl)methyl)-3,5-dimethylpyridin-4-ol	848695-83-0	C13H13ClN6O	304.739
  ——	2-amino-9-((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)-9H-purin-6-ol	1421593-99-8	C14H16N6O2	300.32

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  BIIB 021; 6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-2-胺 在 三溴化硼 、 potassium carbonate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 6-chloro-9-(4-ethoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-ylmethyl)-9H-purin-2-ylamine
  参考文献：
  名称：

  Rationally Designed High-Affinity 2-Amino-6-halopurine Heat Shock Protein 90 Inhibitors That Exhibit Potent Antitumor Activity

  摘要：

  Heat shock protein 90 (Hsp90) is a molecular chaperone protein implicated in stabilizing the conformation and maintaining the function of many cell-signaling proteins. Many oncogenic proteins are more dependent on Hsp90 in maintaining their conformation, stability, and maturation than their normal counterparts. Furthermore, recent data show that Hsp90 exists in an activated form in malignant cells but in a latent inactive form in normal tissues, suggesting that inhibitors selective for the activated form could provide a high therapeutic index. Hence, Hsp90 is emerging as an exciting new target for the treatment of cancer. We now report on a novel series of 2-amino-6-halopurine Hsp90 inhibitors exemplified by 2-amino-6-chloro-9-(4-iodo-3,5-dimethylpyridin-2-ylmethyl)purine (30). These highly potent inhibitors (IC50 of 30 = 0.009 mu M in a HER-2 degradation assay) also display excellent antiproliferative activity against various tumor cell lines (IC50 of 30 = 0.03 mu M in MCF7 cells). Moreover, this class of inhibitors shows higher affinity for the activated form of Hsp90 compared to our earlier 8-sulfanylpurine Hsp90 inhibitor series. When administered orally to mice, these compounds exhibited potent tumor growth inhibition (> 80%) in an N87 xenograft model, similar to that observed with 17-allylamino-17-desmethoxygeldanamycin (17-AAG), which is a compound currently in phase I/II clinical trials.

  DOI：

  10.1021/jm050752+
• 作为产物：
  描述：

  2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐 、 2-氨基-6-氯嘌呤 在 potassium carbonate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 13.0h， 以77%的产率得到BIIB 021; 6-氯-9-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]-9H-嘌呤-2-胺
  参考文献：
  名称：

  一种邻硝基芳酰化衍生物类化合物、制备方法及其应用

  摘要：

  本发明公开一种如式示邻硝基芳酰化衍生物类化合物，以及这种化合物的制备方法及用途。本发明的邻硝基芳酰化衍生物类化合物可用于制备HSP90抑制剂药物，特别是用于制备抗肿瘤药物，并具有对肿瘤细胞的选择性较高，对机体的毒性较小的优点。

  公开号：

  CN107857763A

文献信息

• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST AND COMBINATION THERAPIES<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL ET POLYTHÉRAPIES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2018198091A1

  公开（公告）日：2018-11-01

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies. In some embodiments, the conjugates are used in combination with a second therapeutic agent.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。在某些实施例中，这些偶联物与第二治疗剂联合使用。
• [EN] MITOCHONDRIAL TARGETED RELEASABLE LINKER<br/>[FR] LIEUR LIBÉRABLE À CIBLAGE MITOCHONDRIAL
  申请人：GOVERNING COUNCIL UNIV TORONTO

  公开号：WO2018232491A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  There is described herein compound comprising a mitochondrial targeting portion, a cargo portion including a drug unit, and a linker conjugating the mitochondrial targeting portion and the cargo portion, the linker portion cleavable in a mitochondrion of a cell for preferentially releasing the cargo portion within the mitochondrion as compared to a cytoplasm of the cell.

  这里描述了一种化合物，它包括一个线粒体靶向部分、一个包含药物单元的货物部分，以及一个连接线粒体靶向部分和货物部分的连接链，该连接链在细胞的线粒体内可被切割，以便与细胞质相比，优先在线粒体内释放货物部分。
• [EN] ANTIBODY CONJUGATES COMPRISING TOLL-LIKE RECEPTOR AGONIST<br/>[FR] CONJUGUÉS D'ANTICORPS COMPRENANT UN AGONISTE DU RÉCEPTEUR DE TYPE TOLL
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2017072662A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  Provided herein are antibody conjugates comprising toll-like receptor agonists and the use of such conjugates for the treatment of cancer. In some embodiments, the conjugates comprise anti-HER2 antibodies.

  本文提供了包含Toll样受体激动剂的抗体偶联物，以及利用这些偶联物治疗癌症的用途。在某些实施例中，这些偶联物包括抗HER2抗体。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• 2-아미노 퓨린 유도체 화합물, 이를 제조하는 방법, 및 이의 용도
  申请人：KOREA INSTITUTE OF SCIENCE AND TECHNOLOGY 한국과학기술연구원(319980077518) BRN ▼209-82-03522

  公开号：KR20180040037A

  公开（公告）日：2018-04-19

  일 양상에 따른 퓨린계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법, 및 이의 용도를 제공한다. 이에 따르면, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 용매화물, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 낮은 세포독성을 갖고 HSP90에 대해 선택적으로 높은 억제 활성, 및 암세포의 항증식 효과를 나타내므로, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

  根据不同情况的嘌呤类化合物，其立体异构体，衍生物，溶剂化合物，或药学上可接受的盐，提供其制备方法和用途。根据这一发明，上述化合物，其立体异构体，衍生物，溶剂化合物，或药学上可接受的盐具有低细胞毒性，对HSP90具有选择性的高抑制活性，并显示出抗肿瘤细胞的作用，因此可以在癌症的预防或治疗中有用。