4-{[4-(4-butyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide | 1314020-76-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 唑类
• 英文名称: 4-{[4-(4-butyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
• 英文别名: 4-[4-(4-butyltriazol-1-yl)phenyl]sulfonyl-N-hydroxyoxane-4-carboxamide
• CAS: 1314020-76-2
• 化学式: C₁₈H₂₄N₄O₅S
• 分子量: 408.478
• InChiKey: YYWRFZCQYQRVSD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  methyl 2-(4-nitrophenylthio)acetate 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 亚硝酸特丁酯 、 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 叠氮基三甲基硅烷 、 potassium peroxomonosulfate 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 sodium ascorbate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 、 叔丁醇 为溶剂， 20.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 35.0h， 生成 4-{[4-(4-butyl-1H-1,2,3-triazole-1-yl)phenyl]sulfonyl}-N-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  Potent “Clicked” MMP2 Inhibitors: Synthesis, Molecular Modeling and Biological Exploration

  摘要：

  介绍了一系列新型基质金属蛋白酶2（MMP2）抑制剂，这些抑制剂采用基于片段的药物设计方法进行设计。合成了一种包含叠氮基团和在α-砜α-四氢吡喃骨架中的已知羟肟酸锌结合基团的片段。水-LOGSY、STD和竞争性STD实验表明该片段与酶的活性部位结合。通过点击化学反应将叠氮基团与疏水炔烃连接，这些疏水炔烃被选为与MMP2的S1′亚单位选择性相互作用，正如设计的化合物的对接和分子动力学实验所示。最有力的化合物18和19对MMP2的IC50分别为1.4和0.3 nM，对MMP1和MMP7这两种具有浅S1′亚位点的金属蛋白酶几乎没有活性。化合物18还显示出对一些抗靶金属蛋白酶（如MMP8）有前景的选择性，对MMP14（IC50 = 65 nM）和MMP9（IC50 = 98 nM）的活性显著降低，这些MMP的特点是具有深S1′口袋，因此与MMP2更相似。

  DOI：

  10.1039/c0ob00852d

文献信息

• Potent “Clicked” MMP2 Inhibitors: Synthesis, Molecular Modeling and Biological Exploration
  作者：Jose María Zapico、Pilar Serra、Josune García-Sanmartín、Kamila Filipiak、Rodrigo J. Carbajo、Anne K. Schott、Antonio Pineda-Lucena、Alfredo Martínez、Sonsoles Martín-Santamaría、Beatriz de Pascual-Teresa、Ana Ramos

  DOI：10.1039/c0ob00852d

  日期：——

  A new series of MMP2 inhibitors is described, following a fragment-based drug design approach. One fragment containing an azide group and a well known hydroxamate Zinc Binding Group in a α-sulfone, α-tetrahydropyrane scaffold, has been synthesized. Water-LOGSY, STD and competition-STD experiments indicate that this fragment binds to the active site of the enzyme. A click chemistry reaction was used to connect the azide to lipophilic alkynes selected to interact selectively with the S1′ subunit of MMP2, as shown by docking and molecular dynamic experiments of the designed compounds. The most potent compounds 18 and 19 displayed an IC50 of 1.4 and 0.3 nM against MMP2 respectively, and showed negligible activity towards MMP1 and MMP7, two metalloproteinases which have a shallow S1′ subsite. Compound 18 also showed a promising selectivity profile against some antitarget metalloproteinases, such as MMP8, and considerably less activity against MMP14 (IC50 = 65 nM), and MMP9 (IC50 = 98 nM), other MMPs characterized by having a deep S1′ pocket and, therefore, more similar to MMP2.

  介绍了一系列新型基质金属蛋白酶2（MMP2）抑制剂，这些抑制剂采用基于片段的药物设计方法进行设计。合成了一种包含叠氮基团和在α-砜α-四氢吡喃骨架中的已知羟肟酸锌结合基团的片段。水-LOGSY、STD和竞争性STD实验表明该片段与酶的活性部位结合。通过点击化学反应将叠氮基团与疏水炔烃连接，这些疏水炔烃被选为与MMP2的S1′亚单位选择性相互作用，正如设计的化合物的对接和分子动力学实验所示。最有力的化合物18和19对MMP2的IC50分别为1.4和0.3 nM，对MMP1和MMP7这两种具有浅S1′亚位点的金属蛋白酶几乎没有活性。化合物18还显示出对一些抗靶金属蛋白酶（如MMP8）有前景的选择性，对MMP14（IC50 = 65 nM）和MMP9（IC50 = 98 nM）的活性显著降低，这些MMP的特点是具有深S1′口袋，因此与MMP2更相似。